FILADELFIA, 13 de febrero de 2024 – Identificar fusiones genéticas específicas es fundamental para el éxito de la terapia dirigida a pacientes pediátricos con cáncer. Investigadores del Children's Hospital Los Angeles han desarrollado una nueva prueba que integra automáticamente datos de múltiples marcadores de fusión (enlazadores) e identifica de manera eficiente y precisa fusiones de genes clínicamente relevantes en tumores pediátricos. ellos resultados Fue reportado en Revista de diagnóstico molecularpublicado por Elsevier.
Las fusiones de genes son una clase importante de cambios que causan cáncer y que ocurren cuando se unen partes de dos genes diferentes. Se han identificado muchas fusiones de genes en varios tipos de cáncer, especialmente en tumores malignos pediátricos. Por ejemplo, el gen de fusión PAX3-FOXO1 se ha encontrado en el rabdomiosarcoma alveolar pero no en el rabdomiosarcoma embrionario. Actualmente se utilizan ensayos dirigidos a integrar genes de interés a nivel de ADN o ARN debido a su importancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica.
Investigador principal Jonathan Buckley, MD, Centro de Medicina Personalizada, Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Hospital Infantil de Los Ángeles; «La identificación precisa de fusiones genéticas en tumores pediátricos es fundamental para establecer un diagnóstico y determinar el tratamiento óptimo», explican Keck y la Facultad de Medicina de la USC. «Desafortunadamente, los paquetes de software líderes para llamar fusiones, basados en análisis genéticos de tejido tumoral, arrojan muchos resultados». falsos positivos». «Y/o fusiones que no tienen importancia clínica y varían ampliamente en los conjuntos de fusiones nombradas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de una herramienta que ayude al genetista molecular clínico a filtrar y priorizar las llamadas de fusión para lograr la máxima eficiencia. y exactitud.»
El Dr. Buckley y sus colegas desarrollaron, probaron y validaron un ensayo de secuenciación de ARN basado en captura de exoma (RNAseq). Utilizaron el kit de exoma integral Twist Bioscience con ARN de muestras frescas, congeladas o fijadas con formalina de pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos pediátricos y un ensayo de detección de fusión genética que utiliza cuatro conjugados de fusión (Arriba, FusionCatcher, STAR-Fusion y Continuar). La nueva plataforma bioinformática detecta fusiones, las prioriza y organiza procesos posteriores para abogar por fusiones acordadas con alta precisión y eficiencia.
Aunque los cuatro paquetes de software combinados se utilizan ampliamente, sus resultados generalmente incluyen una gran cantidad de llamadas de falsos positivos y/o identificación de combinaciones que no tienen valor clínico. Esto representa un desafío importante en los informes clínicos, tanto en términos de eficiencia como de precisión.
Inicialmente, los investigadores se sorprendieron al notar diferencias entre los grupos de fusión identificados por los cuatro llamadores que proporcionaron procesos de datos RNAseq idénticos, métodos similares y el mismo objetivo final.
«Nos sorprendió gratamente cuando determinamos que integrar los datos de las cuatro personas que llamaron, aplicando métodos de clasificación personalizados basados tanto en datos genómicos como en fuentes de referencia (relacionadas con las fusiones reportadas y sus genes componentes), era algo bueno», dijo el Dr. Buckley. anotado. Altamente eficaz para resaltar fusiones clínicas clave. «
El software demostró ser muy eficaz a la hora de identificar fusiones clínicamente relevantes conocidas, clasificándolas en primer lugar en 47 de 50 muestras (94%).
Para resaltar la utilidad del nuevo ensayo y demostrar la importancia de un enfoque genómico no dirigido para detectar la fusión en el cáncer pediátrico, los investigadores presentan los resultados de tres casos difíciles de diagnosticar. La prueba de secuenciación de próxima generación (NGS) basada en ADN y ARN de OncoKids utilizada en el centro no identificó fusiones de genes impulsores en estos pacientes. Sin embargo, el nuevo método encontró una fusión genética relacionada con la enfermedad, que luego fue confirmada por otras pruebas de secuenciación.
«Aún se desconoce toda la gama de fusiones genéticas que actúan como impulsores de la tumorigénesis en tumores pediátricos», señaló el Dr. Buckley. «Un solo gen puede combinarse con uno o incluso cientos de genes asociados con el mismo efecto biológico neto». Por lo tanto, el enfoque es «Esto es necesario cuando las fusiones de genes comunes o previstas no se identifican mediante metodologías de rutina».
La autora principal Jacqueline A. Beagle, MD, Centro de Medicina Personalizada, Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Hospital Infantil de Los Ángeles; La Facultad de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California concluyó: «Nuestros estudios demuestran que combinar un enfoque de RNAseq basado en la captura del exoma y una plataforma bioinformática para simplificar el análisis es potente y eficaz para identificar con precisión las fusiones de genes que causan enfermedades en la médula ósea». «muestras», así como muestras de tejido frescas, congeladas y fijadas con formalina, de pacientes pediátricos con cáncer. «Aunque lo hemos validado para uso clínico en oncología pediátrica, estos enfoques se pueden ampliar fácilmente a pacientes adultos con neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos».
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