Una nueva forma de desarrollar medicamentos sin efectos secundarios para tratar la obesidad, el dolor, la osteoporosis y los trastornos neurológicos

Impresión de un artista de la activación de un GPCR desde el interior de una célula. Crédito: Kobayashi y Kawakami et al., 2023

Los investigadores han descubierto una nueva forma de activar los receptores acoplados a la proteína G desde el interior de las células y está ayudando al desarrollo de fármacos sin efectos secundarios.

El equipo identificó una molécula, PCO371, que interactúa con la región intracelular de un GPCR específico, lo que ofrece un enfoque prometedor para el tratamiento de afecciones como la obesidad, el dolor, la osteoporosis y los trastornos neurológicos.

¿Alguna vez te has preguntado cómo los medicamentos alcanzan sus objetivos y funcionan dentro de nuestro cuerpo? Si una molécula de fármaco o ligando es un mensajero, el correo entrante suele ser un receptor en la membrana celular. Uno de esos receptores implicados en la transducción de señales moleculares es el receptor acoplado a proteína G (GPCR). Alrededor de un tercio de los medicamentos existentes funcionan controlando la activación de esta proteína. Ahora, investigadores japoneses revelan una nueva forma de activar un GPCR al inducir cambios de forma en la región intracelular del receptor. Este nuevo proceso podría ayudar a los investigadores a diseñar medicamentos con menos o ningún efecto secundario.

Si la membrana celular parece un sándwich de galleta Oreo, el GPCR parece una serpiente con siete segmentos que entran y salen de la superficie del sándwich de galleta. Los bucles extracelulares son la bandeja de entrada de mensajes. Cuando la molécula mensajera se une al lado extracelular del receptor, desencadena un cambio conformacional que activa las proteínas G y la proteína ß-stopin que se unen al lado intracelular del receptor. Como un relé molecular, la información pasa corriente abajo y afecta varios procesos corporales. Así es como vemos, olemos y gustamos, y es el sentido de la luz, el olfato y el gusto.

Respuesta guiada por GPCR

Impresión de un artista de la respuesta objetivo provocada al activar un GPCR desde dentro de una célula. Crédito: Kobayashi y Kawakami et al., 2023

Se producen efectos secundarios adversos si los fármacos que actúan sobre los GPCR activan múltiples vías de señalización en lugar de una vía diana específica. Esta es la razón por la que el desarrollo de fármacos se centra en la activación de vías de señalización molecular específicas dentro de las células. La activación de un GPCR desde el interior de la célula en lugar de desde el exterior de la célula podría ser una forma de lograr la especificidad. Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido evidencia de activación directa de GPCR solo en el citosol sin iniciaciones desde el lado extracelular.

Un equipo de investigadores encabezado por Osamu Nureki, profesor de la Universidad de Tokio, y su laboratorio han descubierto un nuevo modo de activación de un receptor GPCR asociado al metabolismo óseo, denominado receptor de hormona paratiroidea humana tipo 1 (PTH1R) sin transducción de señal extracelular . lado.

«Comprender el mecanismo molecular nos permitirá diseñar fármacos óptimos», dice Kazuhiro Kobayashi, estudiante de doctorado y autor del estudio. Este medicamento ofrece «un tratamiento prometedor para la osteoporosis».

Kobayashi ha estado investigando la formación de huesos en modelos animales desde que era estudiante universitario. “Las terapias contra la osteoporosis que se dirigen al PTH1R requieren dosis estrictas, tienen limitaciones en la vía de administración y aún no existen mejores alternativas”, dice. Esto llevó a su equipo a buscar mejores estrategias para diseñar medicamentos que se dirijan al PTHR.

Para comprender la función a través de la estructura, utilizaron microscopía electrónica criogénica y revelaron la estructura 3D de la proteína PTH1R y G asociada con la molécula mensajera. El equipo sintetizó una molécula mensajera no peptídica llamada PCO371 que se une a la región intracelular del receptor e interactúa directamente con las subunidades de proteína G. En otras palabras, PCO371 activa el receptor después de ingresar a la célula.

La estructura de PTH1R unida a PCO371 puede modular directa y establemente el aspecto intracelular de PTH1R. Y debido a que PCO371 solo activa la proteína G y no activa la beta-β, no causa efectos secundarios. Esta especificidad en el modo de unión y activación del receptor lo convierte en un candidato adecuado para posibles fármacos basados ​​en moléculas pequeñas para los GPCR de clase B1, como PTH1R, que actualmente carecen de ligandos farmacológicos de administración oral. Dichos medicamentos podrían haber reducido los efectos adversos y las cargas para los pacientes, ya que actúan en vías moleculares específicas.

Los resultados de este estudio ayudarán en el «desarrollo de nuevos medicamentos para trastornos como la obesidad, el dolor, la osteoporosis y los trastornos neurológicos».

El estudio aparece en la revista naturaleza.

Referencia: «Activación de GPCR de clase B1 por un agonista intracelular» por Kazuhiro Kobayashi, Kouki Kawakami, Tsukasa Kusakizako, Atsuhiro Tomita, Michihiro Nishimura, Kazuhiro Sawada, Hiroyuki H., Masaru Shimizu, Tomohiko Taguchi, Asuka Inoue, Takeshi Murata y Osamu Nureki , disponible aquí 7 de junio de 2023, naturaleza.
DOI: 10.1038/s41586-023-06169-3

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