La medicina moderna depende de los antibióticos para tratar infecciones alterando los objetivos dentro de las células bacterianas. Una vez en estas células, los antibióticos se unen a sitios específicos en objetivos enzimáticos específicos para detener el crecimiento de las bacterias. Los cambios (mutaciones) que ocurren aleatoriamente en los genes de estos objetivos se producen de forma natural, lo que dificulta en algunos casos que el antibiótico se una al objetivo y que la versión bacteriana sea resistente al tratamiento.
Por esta razón, cuanto más antibióticos se utilicen a lo largo del tiempo, mayores serán las posibilidades de que las poblaciones bacterianas desarrollen mutaciones resistentes a los antibióticos existentes y más urgente será la necesidad de nuevos enfoques para evitar que los tratamientos se vuelvan obsoletos. Los investigadores han estudiado las mutaciones de resistencia durante décadas con la esperanza de que los mecanismos relevantes guíen el diseño de nuevas terapias para superar la resistencia. Sin embargo, los esfuerzos han sido limitados, porque las mutaciones resistentes que ocurren naturalmente representan una pequeña fracción de las mutaciones que pueden ocurrir (el espacio total de mutaciones), y hasta ahora se ignoran la mayoría de las mutaciones en los sitios de unión de fármacos.
Para abordar este desafío, un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York aplicó una técnica llamada MAGE (Ingeniería genómica automatizada múltiple) para crear un repertorio completo de mutaciones en Escherichia coli, en las que el antibiótico rifampicina se une a e inactiva una proteína. La enzima bacteriana primaria conocida como ARN polimerasa (RNAP). Los autores del estudio crearon 760 mutantes RNAP únicos reemplazando cada uno de los 38 componentes básicos de aminoácidos que forman el sitio de unión de rifampicina en E. coli con cada una de las 20 opciones de aminoácidos que se encuentran en la naturaleza. Luego se probó el crecimiento de este grupo mutante en diversas condiciones, incluido el tratamiento con rifampicina.
El estudio, publicado en línea el 30 de agosto en la revista Nature, encuentra dos mutaciones, L521Y y T525D, que son altamente sensibles a la rifampicina. El antibiótico no sólo impide que estos mutantes crezcan, sino que casi elimina las poblaciones mutantes de bacterias. Este es un resultado notable, dicen los investigadores, porque la rifampicina normalmente no mata a E. coli ni a muchos otros patógenos bacterianos, sino que sólo detiene su crecimiento.
«Este trabajo proporciona un mapa de las interacciones RNAP entre antibióticos y bacterias que será valioso para los químicos que trabajan para aprovechar los efectos del estudio cambiando, no el residuo del sitio de unión bacteriano, sino la estructura de la rifampicina y otros antibióticos para que se unen más estrechamente a las bacterias». «aumentan la potencia», dice el coinvestigador principal del estudio, Evgeny Nodler, PhD, profesor de bioquímica Julie Wilson Anderson, en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health. «Nuestros hallazgos también sugieren formas «Para mejorar la capacidad de la rifampicina para unirse a las bacterias. Proteobacterias, actinomicetos y grupos bacterianos que tienen mutaciones naturales de RNAP que los hacen susceptibles a la rifampicina».
¿Cómo mata la rifampicina las bacterias?
ARN, con RNAP construyendo cadenas de ARN que dirigen la construcción de proteínas a partir de aminoácidos. Los mutantes creados en el nuevo estudio revelaron que la rifampicina mata las bacterias al inactivar la RNAP, provocando así colisiones entre ellas y la maquinaria celular que opera en el mismo espacio molecular para replicar el ADN durante la división y reproducción celular. Esto, a su vez, provoca roturas letales en ambas hebras del ADN bacteriano.
En otros conocimientos del estudio, se descubrió que ciertas mutaciones en el sitio de unión de RNAP de E. coli aumentan significativamente la velocidad a la que RNAP construye ARN y, por lo tanto, la velocidad a la que utiliza materias primas, incluidos los componentes básicos de nucleótidos como las pirimidinas. Los investigadores dicen que este trabajo tiene implicaciones importantes para comprender el mecanismo de acción utilizado por análogos de nucleótidos como el fármaco anticancerígeno 5FU. Según ellos, comprender cómo el agotamiento de nucleótidos sensibiliza a las células a su suministro de nucleótidos puede ayudar a diseñar nuevas terapias combinadas.
«Estas técnicas se pueden aplicar para mapear los sitios de unión de otros tipos de fármacos, especialmente aquellos propensos a la resistencia», dice el coautor del estudio Aviram Rasouli, Ph.D., científico investigador de NYU Langone.
El apoyo financiero para el estudio fue proporcionado por las subvenciones NIH T32 AI007180 y R01GM126891 y la Blavatnik Family Foundation. El estudio fue dirigido por el estudiante de medicina Kevin Yang. Los otros investigadores de NYU Langone que participan en este estudio son Maria Cameranesi, Cressida Martinez, Manjunath Goder, Yosef Shamovsky, Vitaly Epstein, Khaled Al-Zoubi, Zitai Howe e Ilia Shamovsky. Evgeny Nodler también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
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