Osaka, Japón – ¡Envejecer o no envejecer! ¿Cómo afecta el envejecimiento a los organismos a nivel celular? ¿Qué mecanismos ayudan a las células a sobrevivir al daño externo o autoinfligido? Se sabe que los lisosomas (estructuras celulares cruciales) son esenciales para digerir los componentes celulares dañados y los patógenos, y para mantener la estabilidad dentro de las células y los tejidos. Pero, ¿puede también repararse? En caso afirmativo, ¿cómo?
En un estudio publicado este mes en EMBO Reports, investigadores de la Universidad de Osaka y la Universidad Médica de Nara demostraron que los lisosomas dañados se reparan mediante un mecanismo llamado «microautofagia» e identificaron dos reguladores clave de este proceso.
La microautofagia es uno de los tres tipos principales de autofagia en la mayoría de los organismos superiores. Es un proceso regulado mediante el cual se desmantelan los componentes celulares que se han vuelto disfuncionales o que ya no son necesarios. Aunque se supone que participa en mecanismos de defensa denominados colectivamente respuestas al daño lisosomal, aún se desconocen los detalles.
Los lisosomas se dañan con frecuencia y la disfunción lisosomal se asocia con un envejecimiento acelerado y una esperanza de vida más corta. En este estudio, los investigadores intentaron comprender los mecanismos de reparación. Para identificar un nuevo regulador de la respuesta al daño lisosomal, se centraron en una vía de señalización llamada vía del hipopótamo que controla múltiples procesos, como el crecimiento celular. Derribaron componentes individuales de la vía del hipopótamo en células humanas y luego observaron si las células eran capaces de responder al daño causado por los lisosomas. Este ensayo reveló que una proteína llamada serina treonina quinasa 38 (STK38) es esencial para la respuesta al daño lisosomal.
Luego descubrieron que STK38 trabaja con un complejo proteico llamado complejo de clasificación endosomal requerido para la maquinaria de transporte (ESCRT), que ya se sabía que estaba asociado con la reparación lisosomal. STK38 recluta la proteína vacuolar de clasificación 4 (VPS4) en los lisosomas dañados, que es Es crucial desmantelar la maquinaria ESCRT al final del proceso de reparación», explica el autor principal del estudio, Monami Ogura. También descubrieron que la reparación de la membrana lisosomal mediante la maquinaria ESCRT está mediada por microautofagia.
También identificaron que para este proceso se requiere la lipidación no convencional de un subconjunto de moléculas de proteína 8 asociadas a la autofagia (ATG8), las principales proteínas de la autofagia, conocidas como proteínas asociadas al receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABARAP). La lipidificación, el proceso de modificación de los ATG8 con extensiones de lípidos, es el principal proceso implicado en la autofagia. En la lipidación no canónica, los ATG8 se lipidan en endosomas de una sola membrana, en lugar del fagóforo de doble membrana que se observa en la lipidación canónica.
Los investigadores demostraron que los GABARAP son esenciales para el primer paso en el proceso de reparación lisosomal. «Hemos demostrado que la lipidación no canónica de ATG8 es fundamental para el reclutamiento inicial de la maquinaria ESCRT en los lisosomas dañados y su posterior reparación», explica el autor principal Shuhei Nakamura.
El equipo demostró que el agotamiento de los reguladores de la microautofagia provocaba un aumento de la tasa de células senescentes y una reducción de la vida útil en C. elegans. Tanto STK38 como GABARAP también tienen funciones evolutivamente conservadas, lo que sugiere la importancia de esta vía para mantener la integridad lisosomal, la función celular saludable y prevenir la senescencia celular y la senescencia del organismo. La comprensión detallada proporcionada por este estudio allana el camino para un mayor envejecimiento saludable y tiene un gran valor terapéutico para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad.
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