Un nuevo estudio de la Universidad de Yale revela que las células cancerosas que tienen cromosomas adicionales dependen de esos cromosomas para el crecimiento del tumor, y eliminarlos evita que las células formen tumores. Los investigadores dijeron que los hallazgos sugieren que la orientación selectiva de los cromosomas adicionales puede ofrecer una nueva vía para tratar el cáncer.
El estudio fue publicado el 6 de julio en la revista Science.
Las células humanas normalmente contienen 23 pares de cromosomas; Los cromosomas adicionales son una anomalía conocida como aneuploidía.
«Si observa la piel normal o el tejido pulmonar normal, por ejemplo, el 99,9% de las células tendrán la cantidad correcta de cromosomas», dice. jason shelzer, profesor asistente de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale y autor principal del estudio. «Pero sabemos desde hace más de 100 años que casi todos los cánceres son aneuploides».
Sin embargo, no ha quedado claro qué papel juegan los cromosomas adicionales en el cáncer, por ejemplo, si causan o causan cáncer.
«Durante mucho tiempo, pudimos notar la aneuploidía pero no manipularla. No teníamos las herramientas adecuadas», dijo Schelzer, investigador del Yale Cancer Center. «Pero en este estudio, utilizamos la tecnología de ingeniería genética CRISPR para desarrollar un nuevo enfoque para eliminar cromosomas completos de las células cancerosas, lo cual es un avance técnico importante. Poder manipular los cromosomas aneuploides de esta manera conducirá a una mayor comprensión de cómo se trabajar.»
El estudio fue codirigido por los ex miembros del laboratorio Vishrut Girish, ahora MD. Un estudiante de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, Asad Lakhani, ahora es investigador postdoctoral en el Laboratorio Cold Spring Harbor.
Usando su enfoque recientemente desarrollado, al que llamaron Restauración de la disomía en células aneuploides con CRISPR Targeting, o ReDACT, los investigadores se dirigieron a la aneuploidía en el melanoma, el cáncer de estómago y las líneas celulares de ovario. Específicamente, eliminaron una tercera copia anormal del segmento largo, también conocido como el «brazo q», del cromosoma 1, que está presente en varios tipos de cáncer, está asociado con la progresión de la enfermedad y ocurre temprano en el desarrollo del cáncer.
«Cuando eliminamos la aneuploidía de los genomas de estas células cancerosas, se debilitó el potencial maligno de estas células y perdieron su capacidad para formar tumores», dijo Schelzer.
Con base en este hallazgo, los investigadores sugirieron que las células cancerosas pueden tener una «adicción aneuploide», un nombre que hace referencia a investigaciones anteriores que descubrieron que la eliminación de oncogenes, que pueden convertir una célula en cancerosa, interrumpe sus capacidades tumorigénicas. Este descubrimiento condujo a un modelo de crecimiento del cáncer llamado «adicción al oncogén».
Al investigar cómo una copia adicional del cromosoma 1q podría promover el cáncer, los investigadores descubrieron que múltiples genes estimulaban el crecimiento de las células cancerosas cuando estaban sobrerrepresentadas, porque estaban codificados en tres cromosomas en lugar de los dos típicos.
Esta sobreexpresión de algunos genes también indicó a los investigadores una vulnerabilidad que podría explotarse para atacar los cánceres aneuploides.
Investigaciones anteriores han demostrado que se requiere un gen codificado en el cromosoma 1, conocido como UCK2, para la activación de ciertos fármacos. En el nuevo estudio, Sheltzer y sus colegas encontraron que las células con una copia adicional del cromosoma 1 eran más sensibles a estos fármacos que las células con solo dos copias, debido a la sobreexpresión de UCK2.
Además, señalan, esta sensibilidad significa que los medicamentos pueden redirigir el desarrollo celular lejos de la aneuploidía, lo que permite la formación de una población de células con un número normal de cromosomas y, por lo tanto, es menos probable que se vuelvan cancerosas. Cuando los investigadores crearon una mezcla de 20 por ciento de células aneuploides y 80 por ciento de células normales, las células aneuploides se hicieron cargo: después de nueve días, representaron el 75 por ciento de la mezcla. Pero cuando los investigadores expusieron el 20 % de la mezcla de aneuploidía a uno de los fármacos dependientes de UCK2, las células aneuploides representaron solo el 4 % de la mezcla después de nueve días.
«Esto nos dijo que la aneuploidía podría actuar como un objetivo terapéutico para el cáncer», dijo Schelzer. “Casi todos los cánceres son aneuploides, por lo que si tuviera alguna forma de atacar selectivamente estas células aneuploides, en teoría podría ser una buena manera de atacar el cáncer con poco efecto en los tejidos normales no cancerosos”.
Es necesario realizar más investigaciones antes de que este enfoque pueda probarse en un ensayo clínico. Pero Sheltzer tiene como objetivo transferir ese trabajo a modelos animales, evaluar medicamentos adicionales y otras aneuploidías, y colaborar con las compañías farmacéuticas para avanzar hacia los ensayos clínicos.
«Estamos muy interesados en la traducción clínica», dijo Schelzer. «Así que estamos pensando en cómo podemos expandir nuestros descubrimientos en una dirección terapéutica».
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