Explorando la transformación de las células endoteliales en la progresión del cáncer

En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio destacan el cambio parcial de endotelial a mesenquimatoso en el microambiente tumoral.

Tokio, Japón – La transición endotelial-mesenquimal (EndoMT, también llamada EndMT), un proceso biológico que conduce a la formación de fenotipos mesenquimales (o comprometidos con el linaje) de células endoteliales (que recubren los vasos sanguíneos), desempeña un papel crucial en el desarrollo de tumores. A pesar del importante papel desempeñado por EndoMT, el mecanismo subyacente y las propiedades celulares de EndoMT intermedio/parcial siguen en gran medida inexplorados. Ahora, investigadores japoneses han desarrollado un sistema para estudiar las etapas de EndoMT.

En un estudio publicado recientemente en la revista Cancer Science, investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) en Japón informan sobre un sistema que puede detectar las etapas intermedia y completa de EndoMT. Este nuevo sistema experimental de células informadoras EndoMT se denomina “Células endoteliales informadoras EndoMT (EMREC)” y permite la visualización de los cambios secuenciales que ocurren durante la EndoMT inducida por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). TGF-β es una citoquina que abunda en el microambiente tumoral (TME) y se sabe que desempeña un papel clave en EndoMT.

«En este estudio, generamos EMREC para poder visualizar la transmisión de EndoMT en tiempo real e identificamos genes específicos que se expresan parcialmente en EndoMT durante enfermedades como el cáncer», explica el autor principal del estudio, el Dr. Kazuki Takahashi.

Para visualizar las etapas intermedias de EndoMT, los investigadores desarrollaron un ratón transgénico reportero EndoMT que expresa una proteína fluorescente roja bajo el control de un marcador específico de células endoteliales y una proteína fluorescente verde bajo el control de la actina del músculo liso α (αSMA). , marcador celular intermedio. Las células del linaje endotelial derivadas de este ratón transgénico emitirán fluorescencia roja, lo que proporcionará información sobre el linaje endotelial. Los EMREC se generaron utilizando células endoteliales inmortalizadas de hígados de ratón genéticamente modificados. Una vez que los EMREC adquieran las propiedades de las células mesenquimales, emitirán fluorescencia verde debido a la expresión de αSMA, un marcador de células mesenquimales, provocando un cambio de tono de naranja a amarillo, ya que las células expresan tanto el linaje endotelial como los marcadores mesenquimales. Además, la detección simultánea de la expresión del marcador de células endoteliales “receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2)” en EMREC podría proporcionar una comprensión más detallada de las etapas secuenciales de EndoMT: la etapa EndoMT completa ya no expresará VEGFR2, pero el Las etapas parciales de EndoMT con propiedades endoteliales y mesenquimales expresarán VEGFR2.

La RT-PCR cuantitativa (qRT-PCR) y los análisis inmunohistoquímicos de EMREC revelaron que el tratamiento con TGF-β aumentó la expresión de αSMA y disminuyó la expresión de VEGFR2, lo que indica que los EMREC se sometieron a EndoMT inducida por TGF-β. Además, la inhibición de la señalización de TGF-β en un modelo de ratón con xenoinjerto de cáncer oral humano redujo la proporción de células que expresan marcadores endoteliales y mesenquimales (que indican EndoMT) en los tumores, lo que sugiere que la inhibición de TGF-β inhibe EndoMT.

Para monitorear los cambios secuenciales de la expresión genética durante la EndoMT, los investigadores cultivaron EMREC con o sin tratamiento con TGF-β y utilizaron ensayos de clasificación celular para capturar específicamente células en etapas parciales de EndoMT, junto con células que se habían sometido a EndoMT completa.

Además, al realizar análisis de secuenciación de ARN y comparar el número de células en cada etapa de EndoMT, identificaron CD40, un receptor de superficie implicado en la inflamación, que podría servir como potencial marcador parcial de EndoMT, destacando su papel crucial en el estudio del mecanismo de EndoMT. Profundizando más, el investigador principal, el Dr. Miho Kobayashi, dice: «Curiosamente, por primera vez, nuestros resultados revelaron que CD40 es un posible marcador parcial específico de EndoMT. Esto se debe a que se observaron niveles altos de CD40 en la población de células EndoMT parcial, pero bajos». Se observaron niveles en poblaciones de células endoteliales y EndoMT completas. «También nos intrigó que CD40 suprimiera la transición de EndoMT parcial a completa».

El equipo también validó muestras de tejido tumoral de 226 pacientes de 10 tipos de cáncer sólido mediante análisis de secuenciación de ARN unicelular y descubrió que la vía EndoMT conduce a la formación de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) a través de EndoMT parcial positiva para CD40. Se sabe que los CAF contribuyen al desarrollo y la propagación del cáncer.

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Además, el autor principal, el Dr. Tetsuro Watabe, dice: «Los EMREC generados en nuestro estudio se pueden utilizar para múltiples propósitos, como evaluar la dinámica y distribución de EndoMT en condiciones patológicas, estudiar la eficacia de agentes terapéuticos mediante imágenes en vivo y realizar pruebas de detección». nuevos fármacos terapéuticos dirigidos a cada… Una etapa de EndoMT”.

En general, estos hallazgos mejoran nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a EndoMT, allanando el camino para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la progresión y metástasis del cáncer mediada por EndoMT.

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