Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han identificado una molécula que desempeña un papel en la modificación y activación postraduccional en las neoplasias malignas mieloides, lo que la convierte en un objetivo terapéutico potencial. los resultados Fueron publicados hoy en el Journal of Clinical Investigation.
Un grupo de proteínas conocidas como proteínas RAS controlan las vías de señalización que regulan muchos aspectos importantes del crecimiento celular normal y en el caso de una transformación maligna desregulada. Las mutaciones en las proteínas a lo largo de la vía RAS se encuentran entre los factores oncogénicos más frecuentes en los cánceres, por lo que ha habido interés entre los investigadores en apuntar a esta vía para interrumpir el crecimiento de las células cancerosas. Las mutaciones en los genes KRAS y NRAS se identifican con frecuencia en los trastornos mieloides (15%-60%), incluida la leucemia mieloide aguda (AML) y la leucemia mieloide crónica (CMML).
Las proteínas RAS solo emiten señales cuando están adheridas a las membranas celulares; Esto ocurre cuando las moléculas de grasas, conocidas como lípidos, se unen a la proteína RAS, lo que les permite atravesar las membranas celulares. El ciclo de tráfico a través de las membranas es muy rápido y ocurre cada 10 a 20 minutos. El equipo de CHOP decidió explorar la posibilidad de prevenir este tráfico de membranas mediante la identificación de objetivos que faciliten este proceso.
Al hacerlo, los investigadores descubrieron que una enzima llamada RAB27B facilita la adición de lípidos a NRAS y el tráfico de NRAS a la membrana plasmática, que es esencial para la activación. A través de estudios proteómicos, los investigadores han descubierto que RAB27B está regulado al alza en CBL o en las neoplasias malignas mieloides mutantes JAK2 y que su expresión se correlaciona con un mal pronóstico en la LMA.
Además, los autores encontraron que el agotamiento de RAB27B inhibía el crecimiento de líneas celulares mutantes de NRAS o deficientes en CBL. También encontraron que la deficiencia de Rab27b en modelos murinos redujo significativamente la progresión de la CMML in vivo. Es importante señalar que el agotamiento de RAB27B en las AML humanas primarias suprime la señalización oncogénica de NRAS y el crecimiento leucémico. Los autores revelaron además una correlación significativa entre la expresión de RAB27B y la sensibilidad en AML a los inhibidores de MEK, que atacan las mutaciones en la vía RAS.
«Nuestro estudio presenta un vínculo entre las proteínas RAB y aspectos esenciales de la modulación postraduccional y el tráfico de RAS, arrojando luz sobre futuras estrategias terapéuticas para los cánceres impulsados por RAS», dijo el autor principal del estudio. Wei Tong, doctorado, investigador y profesor de hematología pediátrica en CHOP. «Estos resultados indican que RAB27B es un objetivo terapéutico seguro y prometedor para las neoplasias malignas mutantes CBL o NRAS».
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