Los avatares del pez cebra podrían ayudar a diseñar tratamientos para el glioblastoma

Los científicos han creado una nueva plataforma de xenoinjerto de pez cebra para detectar nuevos tratamientos para un tumor cerebral agresivo llamado glioblastoma, según un nuevo estudio publicado en 2019. Medicina Molecular Embu.

El glioblastoma es un tumor cerebral agresivo y difícil de tratar en adultos. En promedio, los pacientes viven sólo 1,5 años. El estándar de atención para esta enfermedad, que incluye cirugía seguida de radioterapia y quimioterapia, no ha cambiado en 18 años. Esto se debe en parte a que el cáncer es muy variable y hay muchas diferencias entre la población de pacientes.

En segundo lugar, estas células cancerosas también engañan al cuerpo de maneras insidiosas: incluso reclutan células inmunes llamadas macrófagos para que las ayuden. En tercer lugar, están fuera del alcance de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, que tienen sólo una capacidad limitada para penetrar el tejido cerebral. Más allá del tratamiento estándar, los oncólogos prueban medicamentos en pacientes con glioblastoma sin garantía de que funcionen y, a menudo, con efectos secundarios dañinos.

«Estos pacientes realmente necesitan nuevos tratamientos», afirma el profesor Holger Gerhardt, autor principal del estudio y director científico adjunto del Centro Max Delbrück de Berlín. “Es muy importante identificar qué pacientes responden a un tratamiento concreto y cuáles no”.

Lise Venuto, autora principal e investigadora del cáncer en el Centro de Biología del Cáncer VIB-KU Leuven en Bélgica y anteriormente en el Centro Max Delbrück, y sus colaboradores principales Gerhardt y el profesor Frederik de Smet en la Universidad de Lovaina, han creado una plataforma de detección que se puede perfeccionar para encontrar nuevos objetivos farmacológicos contra… el glioblastoma. También se puede utilizar para comprobar si un paciente en particular responderá al tratamiento.

Para comprender cómo los macrófagos podrían interactuar con las células de glioblastoma de diferentes pacientes, los investigadores crearon un «avatar» de pez cebra. El laboratorio de Gerhardt trabaja intensamente con el pez cebra. Estos peces de tres centímetros de largo son buenos organismos modelo porque sus embriones son transparentes, lo que permite observar lo que sucede en su interior.

Supervivencia inesperada

Venuto estudió células madre de glioblastoma de siete pacientes recolectadas por científicos en el laboratorio de De Smet, que crea un banco de tejidos vivos de muestras de glioblastoma. Lo inyectó en embriones de pez cebra, creando modelos de xenoinjerto: un avatar para cada paciente específico.

Cuando tomó imágenes de los embriones directamente, las células de glioblastoma parecieron adaptarse bien a su nuevo entorno. Vio que el sistema inmunológico del pez cebra envía macrófagos como parte de la respuesta inmune para controlar el tumor. Pero al igual que en el glioblastoma, se suprimieron los macrófagos. Los tumores tienen varios mecanismos para reprogramar los macrófagos para ayudarlos a crecer.

«Queríamos aprender cómo devolver los macrófagos a un estado de ataque a tumores», dice Venuto. La evidencia de esto surgió cuando observaron que el tumor de un paciente no suprimía la respuesta normal de los macrófagos.

«Después de investigar cuidadosamente los detalles médicos, descubrimos que este paciente era lo que llamamos un ‘superviviente a largo plazo'», dice De Smet de KU Leuven. «Es un término utilizado para los pacientes de glioblastoma que sobreviven más de cinco años, lo que es importante.» «Este cáncer de cerebro es extremadamente raro.»

Plataforma de prueba

Venuto dice que su curiosidad por el paciente se convirtió en la fuerza impulsora del proyecto. Cuando cultivaron células cancerosas y macrófagos juntos y secuenciaron el ARN unicelular, descubrieron que un gen, LGALS1, estaba regulado negativamente en el tumor del superviviente a largo plazo en comparación con otros genes. Estudios anteriores también han demostrado que silenciar LGALS1 en células de glioblastoma puede conducir a una supervivencia más larga.

Los científicos confirmaron sus hallazgos eliminando el gen en la muestra de otro paciente y observaron en los modelos de pez cebra que el tumor se volvió menos invasivo.

Venuto afirma que esta plataforma podría utilizarse para identificar objetivos prometedores, además de LGALS1, para el tratamiento del glioblastoma. Con algunas mejoras, los avatares del pez cebra podrían usarse para determinar qué tratamientos funcionarán. Gerhard dice que los investigadores pueden comprobar si las células cancerosas en pacientes específicos injertados en pez cebra responden cuando se tratan con diferentes medicamentos para encontrar células que desencadenen la regresión del tumor.

“Armados con esta información, podemos informar al oncólogo[s] “Y ayudarlos a tomar decisiones de tratamiento que apoyen más al paciente”, dice De Smet.