La estimulación de la microglía de ratón Hoxb8 induce ansiedad y acicalamiento en regiones cerebrales específicas

La ansiedad crónica es un grave problema de salud mundial, con una prevalencia de por vida de más del 20 % entre los adultos, con una prevalencia de por vida más alta entre las mujeres (23,4 %) y los adolescentes (26 %). Sin embargo, la comprensión genética molecular de la ansiedad y su conexión con el estrés ha progresado poco desde que se identificó por primera vez el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal hace décadas.

Es saludable sentirse un poco ansioso. La preocupación nos inspira, nos anima y nos empuja a creer en nosotros mismos. Pero cuando experimentan demasiada ansiedad, sufren parálisis cognitiva, sus corazones laten más rápido, sudan y surge la confusión.

Investigadores de la Universidad de Utah realizaron una eliminación en ratones del gen Hoxb8, que provoca ansiedad crónica y un comportamiento similar al OCSD en ratones. Esto fue sorprendente porque los genes Hox generalmente aseguran que todos los componentes de nuestro cuerpo estén en el lugar correcto.

Los investigadores han descubierto que la microglía, no las neuronas, causa ansiedad crónica. Ellos plantearon la hipótesis de que la microglía también controla las vías neuronales asociadas con la ansiedad y el comportamiento normal de aseo. La ansiedad crónica y el exceso de aseo patológico toman el control cuando la microglía es defectuosa. Durante el desarrollo, el gen Hoxb8 diferencia específicamente un tipo específico de microglia conocido como microglia Hoxb8.

Según el rastreo del linaje celular, se pensó que el saco vitelino, que comienza a desarrollarse en el día 7,5 de gestación, era la única fuente de microglía, que luego migraba al cerebro en desarrollo aproximadamente en el día embrionario 9,5.

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Según un nuevo estudio, Runx1 puede representar solo el 60% de la microglía madura, lo que deja una oportunidad para otros linajes de microglía. Su laboratorio ha demostrado que hay al menos dos grupos de microglia para microglia: microglia no Hoxb8 y microglia Hoxb8 que también nacen en el saco vitelino pero después de un día (E8.5), luego migran al hígado fetal y AGM ( aorta). . región gonadal de Mesonephros), donde se amplifican 16 y 280 veces, respectivamente, antes de ingresar al cerebro en desarrollo, comenzando en E12. Incluso si no es Hoxb8.

Los investigadores querían una forma de conectar la microglía Hoxb8 a las neuronas/circuitos neuronales que controlan la ansiedad y los comportamientos de aseo personal. La optogenética, el uso selectivo de canales catiónicos activados por la luz para estimular la microglía, era una tecnología futura. Dado que la microglía no son neuronas y no pueden generar potenciales de acción, esta puede no parecer una opción deseable para este propósito.

Por otro lado, la activación optogenética de la microglía debería despolarizar el potencial de membrana de las células, haciendo que la microglía transmita mensajes y active las neuronas vecinas.

Los investigadores discutieron cómo la estimulación optogenética de la microglía Hoxb8 en diferentes regiones del cerebro afecta el comportamiento. ¿Qué efectos conductuales se producen cuando se estimula la microglía distinta de la Hoxb8 canónica en las mismas regiones del cerebro? Desafortunadamente, no pueden realizar estas investigaciones directamente debido a la falta de un marcador epigenético para la microglía que no sea el Hoxb8 canónico. Pueden comparar los resultados con la estimulación optogenética de Hoxb8 glia solo mediante la estimulación optogenética de cada una de las subpoblaciones gliales.

Los experimentos se diseñaron para investigar si había diferencias de comportamiento entre la activación de las poblaciones de microglia y la microglia Hoxb8, lo que indica que la microglia que no es Hoxb8 no está involucrada en el aseo o la inducción de ansiedad, o si la activación de las poblaciones de microglia resultó en niveles más altos de preparación y activación de la ansiedad Hoxb8, lo que sugiere que ambas poblaciones de microglia participan en estos comportamientos.

La activación optogenética de la microglía Hoxb8 en regiones específicas del cerebro fue muy eficaz. En ratones vivos, se han utilizado cables ópticos para estimular específicamente Channelrhodopsin2 (ChR2) con luz láser azul, provocando ansiedad, acicalamiento o ambos, dependiendo de dónde se activen las partes del cerebro.

El modelo mostró que la estimulación optogenética de la microglía Hoxb8 provoca actividad neuronal (actividad de picos) en las neuronas vecinas. Además, la estimulación optogenética in vivo de Hoxb8 glia conduce a una regulación positiva de c-fos en las neuronas vecinas.

Los resultados experimentales fueron inesperados, ya que no hubo cambios de comportamiento entre las poblaciones de microglía activadas y la microglía solo con Hoxb8. Alternativamente, la estimulación optogenética de cada una de las subpoblaciones de microglía en las regiones cerebrales apropiadas suprimió los comportamientos provocados por la estimulación de la microglía Hoxb8 sola.

Estos hallazgos requirieron un replanteamiento completo de cómo interactúan las dos poblaciones de microglía para regular el aseo personal y la ansiedad.

En conclusión, el nuevo estudio explica la aparición de dos subconjuntos de microglía en ratones, lo que proporciona evidencia directa de que la estimulación optogenética de la microglía Hoxb8 conduce a la activación de la actividad neuronal en las neuronas vecinas.

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Ambas poblaciones de microglía se convierten en objetivos farmacológicos para el tratamiento de la ansiedad persistente o OCSD. Los investigadores continuarán investigando los mecanismos moleculares para explicar cómo estos dos grupos de microglía controlan el comportamiento regular de aseo y ansiedad, y cómo la mala gestión de estos niveles conduce a comportamientos patológicos, ansiedad crónica y comportamiento similar al OCSD.

Referencia de la revista:

  1. Naveen Nagarajan, Mario R Capecchi y otros. La estimulación optogenética de la microglía Hoxb8 de ratón en regiones específicas del cerebro conduce a la ansiedad, el aseo o ambos. Psiquiatría Molecular. DOI: 10.1038 / s41380-023-02019-w

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