En la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas, el deterioro cognitivo es impulsado por una acumulación excesiva de proteína tau. Ahora, un nuevo estudio realizado en ratones por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que los depósitos de tau similares a los del Alzheimer en el cerebro conducen a la acumulación de una forma de colesterol conocida como ésteres de colesterilo. Los investigadores descubrieron que reducir los niveles de ésteres de colesterol ayuda a prevenir daños cerebrales y cambios de comportamiento.
Sus hallazgos se publican en células nerviosas En un artículo titulado «Mejora de la neurodegeneración y acumulación de lípidos microgliales asociados a Tau y ApoE4 con un agonista de LXR».
«Esto tiene importantes implicaciones terapéuticas», explicó el investigador principal David M. Holtzman, MD, PhD, profesor distinguido de neurociencia Barbara Burton y Robin M. Morris III. «El compuesto que utilizamos en este estudio tiene efectos secundarios que lo hacen inadecuado para su uso en humanos. Pero si podemos desarrollar un tratamiento que reduzca los ésteres de colesterol dentro de las células cerebrales sin efectos secundarios inaceptables, sería un candidato prometedor para probar en enfermedades neurodegenerativas. .”
Para investigar los vínculos entre APOE, grasa y daño cerebral, Holtzman y la primera autora Alexandra Litvinchuk, Ph.D., investigadora postdoctoral, estudiaron ratones con un gen tau de alto riesgo que los predispone a la acumulación de tau en sus cerebros. Los ratones también portaban una segunda modificación genética: sus genes APOE fueron eliminados y reemplazados por una variante del gen APOE humano, el APOE3, que confiere un riesgo intermedio de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. O APOE4, que duplica el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer o no se reemplaza en absoluto.
Los investigadores observaron que APOE4 está relacionado con un metabolismo distorsionado de las grasas en el cerebro. En ratones tau de nueve meses y medio portadores de APOE4, el exceso de grasa también se acumuló en áreas del cerebro que se habían atrofiado y dañado, en un patrón extraño. Se cambiaron los niveles de más de 180 tipos de grasas. Una de las diferencias más sorprendentes fue que las células inmunitarias conocidas como microglía en esas áreas estaban repletas de ésteres de colesterilo. APOE3 no tuvo el mismo efecto. La medición de la grasa cerebral se realizó en colaboración con científicos de Denali Therapeutics, dirigidos por el Dr. Gilbert Di Paolo.
«La microglía que está llena de grasa se vuelve hiperinflamatoria y comienza a secretar cosas que no son buenas para el cerebro», dijo Holtzman.
Sus hallazgos sugieren que eliminar grasa probablemente reduce la inflamación cerebral y la neurodegeneración. Para explorar esto más a fondo, Litvinchuk y Holtzman utilizaron un agonista de LXR, un miembro de una clase experimental de fármacos que reducen los niveles de lípidos en las células. Los investigadores alimentaron con el fármaco, llamado GW3965, a ratones tau portadores de APOE4, a partir de los seis meses de edad. Los ratones fueron evaluados después de nueve meses y medio, momento en el cual sus cerebros habían sufrido daños significativos.
Los ratones que recibieron el fármaco retuvieron un volumen cerebral mayor que los que recibieron un placebo. También tenían niveles más bajos de proteína tau, menos células inflamatorias, menos inflamación, menos pérdida de sinapsis en el cerebro y eran mejores en la construcción de nidos.
Investigaciones adicionales revelaron que el agonista de LXR actúa regulando un gen llamado Abca1 que ayuda a transportar el colesterol y otras grasas fuera de las células. El uso de enfoques genéticos para aumentar los niveles de Abca1 tuvo el mismo efecto que la terapia con medicamentos: menos acumulación de grasa, niveles más bajos de tau, menos inflamación y menos neurodegeneración.
«Lo emocionante es que estamos viendo todos estos efectos en un modelo animal que comparte muchas características con las enfermedades neurodegenerativas humanas», dijo Holtzman. «Esto demuestra que este tipo de enfoque puede ser muy prometedor».
Antes de aplicar este enfoque en humanos, los investigadores deben superar el obstáculo de que los agonistas de LXR afecten el metabolismo de los lípidos del hígado y causen potencialmente la enfermedad del hígado graso. Los químicos están intentando diseñar agonistas de LXR sin este efecto secundario. Si tienen éxito, los medicamentos resultantes pueden tener beneficios tanto para las enfermedades cardíacas como para las cerebrales.
«Hay muchas similitudes entre el mecanismo que impulsa a las células inmunitarias a dañar el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y el mecanismo que impulsa a los mismos tipos de células inmunitarias a dañar los vasos sanguíneos en la aterosclerosis», dijo Holtzman. «En ambos casos, la grasa se acumula en las células inmunitarias, lo que las vuelve altamente inflamatorias y daña los tejidos cercanos. Eliminar la acumulación de grasa puede tener beneficios dobles para la salud humana».
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