Un nuevo estudio muestra por primera vez cómo la proteína PCSK9 descompone los receptores de colesterol, un paso importante para revelar los mecanismos que subyacen a las enfermedades cardiovasculares, así como a algunos tipos de cáncer. El estudio ha sido publicado en metabolismo molecular.
Colesterol y PCSK9
Las lipoproteínas de baja densidad, o LDL, pueden provocar una acumulación de colesterol en las arterias que, a su vez, puede provocar aterosclerosis (endurecimiento y estrechamiento de las arterias), así como enfermedades cardíacas.
El receptor de LDL (LDLR) se une, sintetiza e internaliza partículas de LDL y colesterol asociado (LDLc) principalmente en los hepatocitos. El LDL endógeno se captura dentro de la célula y luego el LDLR se transporta de regreso a la superficie de la célula para recolectar más partículas de LDL.
Los desequilibrios en LDLR pueden conducir a: Hipercolesterolemia familiarEsta es una condición que causa niveles excepcionalmente altos de LDL en la sangre. Sin embargo, algunos casos raros de hipercolesterolemia familiar también se han relacionado con una proteína llamada proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9. (PCSK9).
fue PCSK9 Descubrir En 2003 en el laboratorio. nabil jProfesor de Medicina, Universidad de Montreal. PCSK9 se encuentra en el torrente sanguíneo donde se une a LDLR; sin embargo, en lugar de permitir que LDLR circule de regreso a la superficie celular después de la internalización, degrada LDLR, evitando que regrese a la superficie celular para acumular LDL.
Terapias desarrolladas recientemente que alteran la función de PCSK9 o reducen sus niveles en la sangre, limitando así la degradación de LDLR. Esto puede conducir a una disminución de LDLc de más del 60% en comparación con otros medicamentos para reducir el colesterol, como las estatinas.
En el estudio actual, Sida y sus colegas investigaron más a fondo las funciones de PCSK9, revelando el mecanismo por el cual PCSK9 degrada LDLR.
PCSK9 como posible diana farmacológica
Los investigadores analizaron la estructura de PCSK9 y revelaron cómo forma un complejo junto con otras tres proteínas: LDLR, la proteína 1 asociada al bucle (CAP1) y el antígeno leucocitario humano C (HLA-C).
HLA-C se encuentra fuera de las células y actúa como parte del sistema inmunitario, ayudando a reconocer las células «propias» de las «ajenas» y estimulando los linfocitos T que combaten los tumores. También tiene un papel clave en la dirección del complejo proteico PCSK9 hacia los lisosomas intracelulares (orgánulos unidos a la membrana que contienen enzimas digestivas) para su destrucción. Además, PCSK9 puede ayudar a las capacidades antitumorales de HLA-C al aumentar la cantidad de moléculas de HLA-C en la superficie celular.
Los investigadores esperan que la información recopilada sobre la función de PCSK9 de este estudio avanzado pueda conducir al desarrollo de inhibidores que puedan prevenir interacciones negativas con LDLR y HLA-C, que pueden usarse para ayudar a tratar enfermedades cardiovasculares y cáncer.
Referencia: Fruchart Gaillard C, Ouadda ABD, Ciccone L, et al. Interacciones moleculares de PCSK9 con un nanocuerpo inhibidor, CAP1 y HLA-C: regulación funcional de los niveles de LDLR. centro comercial. Cansado. 2023; 67: 101662. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101662
Este artículo es una paráfrasis de un presione soltar emitido por Universidad de Montreal. Los artículos han sido editados por longitud y contenido.
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