Las moléculas de ARN, como el ADN, contienen información a través de combinaciones únicas de cuatro nucleótidos diferentes. Sin embargo, a través de un proceso molecular llamado edición de ARN, se pueden realizar cambios químicos en los nucleótidos de adenosina que los convierten en un nucleótido llamado inosina mediante enzimas conocidas como adenosina desaminasa (ADAR).
La modificación del ARN mediada por ADAR es esencial para la supervivencia y se han identificado dos ADAR, ADAR1 y ADAR2, en mamíferos. En un artículo reciente publicado en inmunidadUn grupo de la Universidad de Osaka estudió ratones con mutaciones específicas de ADAR1 y descubrió que los defectos en la unión del ARN de la enzima mutada conducían a un crecimiento y desarrollo anormales en los ratones.
Hay dos copias de la proteína ADAR1 en las células murinas: p110 y p150. Investigaciones anteriores sugirieron que ADAR1 modifica el ARN bicatenario (dsRNA) para que un sensor celular llamado MDA5 lo reconozca correctamente como ARN «propio» y no lo confunda con ARN viral (que potencialmente podría desencadenar MDA5 para inducir una respuesta inmune)). . Curiosamente, la enzima ADAR1 p150 contiene un dominio de unión específico para un tipo especial de ARN llamado Z-ARN. Por lo general, el ARN bicatenario forma una estructura helicoidal a la derecha, pero el ARN-Z es el ARN bicatenario que forma una estructura a la izquierda.
Las mutaciones en ADAR1 p150, incluso dentro del dominio que reconoce Z-RNA, se han asociado con un trastorno inflamatorio genético conocido como síndrome de Aicardi-Goutières (AGS). Queríamos estudiar cómo esta función biológica afecta la patogénesis de AGS. «
Taisuke Nakahama, autor principal del estudio, Universidad de Osaka
Para investigar, el equipo generó ratones de laboratorio modificados genéticamente que tenían una mutación puntual en ambos alelos del gen ADAR1 codificado por p150. Esta mutación abolió la capacidad de unión del Z-RNA de la mutación ADAR1. Los ratones mutantes mostraron un crecimiento fuertemente inhibido en comparación con los ratones de tipo salvaje (no mutantes).
«Los ratones mutantes tienen órganos desarrollados anormalmente, incluidos órganos críticos como el cerebro, el bazo y el colon», explica el autor principal Yukio Kawahara. «Sorprendentemente, sus cerebros distorsionados mostraron características similares a las de la encefalopatía observada en pacientes humanos con AGS».
Los ratones mutantes también mostraron altos niveles de expresión de genes inducibles por interferón, lo que resultó en un estado inflamatorio crónico. A través de experimentos mecánicos adicionales, el equipo demostró que el dominio de unión Z de ADAR1 p150 es esencial para la correcta edición del ARN catalizada por esta enzima.
«Nuestro trabajo indica que la interacción de este dominio con Z-RNA es un paso inicial crítico para evitar que el sistema inmunológico crea que esta molécula es un invasor extraño», explica Nakahama.
Este estudio identifica la identificación inapropiada de Z-RNA como contribuyente a la patogénesis de AGS. Estos hallazgos ayudarán a desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para tratar este trastorno y también pueden ayudarnos a comprender las respuestas a la infección con virus de ARN como el SARS-CoV-2.
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