La mortal toxina del ántrax y el factor de necrosis tumoral α hacen sinergia para inducir la muerte del ratón

La toxina letal (LT) de Bacillus anthracis es uno de los determinantes del ántrax letal. Su función en las células mieloides es necesaria para la diseminación bacteriana, y la propia LT puede conducir directamente a una disfunción del sistema cardiovascular. La interacción entre la LT y las respuestas del huésped es importante en la patogénesis de la enfermedad, pero nuestro conocimiento de esta interacción sigue siendo limitado.

El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es una citocina proinflamatoria pleiotrópica inducida por infecciones bacterianas. Estimula la producción/supervivencia o muerte celular de citocinas y, por lo tanto, participa en muchos procesos, incluido el desarrollo embrionario y la sepsis.

Se ha informado que LT sensibiliza la activación inducida por TNF de NLRP3 (dominio NACHT, LRR y PYD que contiene proteína 3) y la apoptosis dependiente de caspasa 8 en macrófagos. Además, la apoptosis activada por TNF contribuye al efecto letal de las toxinas del ántrax.

Recientemente, en un esfuerzo por estudiar más a fondo el efecto del tratamiento con TNF + LT in vivo, los investigadores del grupo de Yingying Zhang utilizaron el tratamiento combinado con TNF + LT en ratones para imitar las condiciones in vivo para que LT funcione en huéspedes inflamados. Utilizando trasplantes de médula ósea y ratones transgénicos, descubrieron inesperadamente que la muerte de las células epiteliales intestinales (IEC) en lugar de las células hematopoyéticas conducía a la muerte inducida por LT+TNF, es decir, las células epiteliales intestinales (IEC) eran objetivos de LT+TNF. La muerte inducida por LT en presencia de TNF y el daño intestinal resultante desempeñaron un papel fundamental en la letalidad de los ratones.

Tanto la vía de necroptosis como la de apoptosis estuvieron involucradas en la mortalidad por IEC y la muerte de ratones inducida por TNF+LT. La inhibición de la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38α por LT en IEC mejoró la apoptosis inducida por TNF y la necrosis de IEC, lo que resultó en daño intestinal y muerte del ratón.

Consistentemente, la inhibición de p38α por LT mejoró la muerte celular mediada por TNF en células HT-29 epiteliales del colon humano, lo que respalda el papel de la inactivación de p38α en la patología del ántrax. Por lo tanto, prevenir la apoptosis y necrosis inducida por TNF mientras se controla la proliferación bacteriana puede ser una forma eficaz de prevenir la muerte inducida por ántrax.

Una implicación de los datos es que el deterioro de p38α y quizás también de otras vías MAPK en IEC por cualquier medio normal dejaría a los animales vulnerables a lesiones tisulares inducidas por inflamación y a la muerte de los animales. Dado que el daño intestinal es una de las principales causas de muerte en pacientes con ántrax, el daño IEC inducido por LT+TNF probablemente sería un mecanismo subyacente a esta manifestación clínica y podría ser un objetivo de intervenciones.