La atrofia o desgaste del músculo esquelético es un síndrome devastador y, a menudo, irreversible durante el proceso de envejecimiento y para los pacientes con cáncer avanzado. El desgaste muscular implica una disminución de la masa muscular que se produce cuando las proteínas se descomponen más rápido de lo que se crean nuevas proteínas.
Un investigador de la Universidad de Houston cree que el desgaste muscular en realidad puede ser causado por la conexión entre una pequeña proteína proinflamatoria, o citoquina, llamada TWEAK y su receptor, el gen Fn14. Una vez unidos, activan múltiples vías de señalización dentro de las células.
Descubrimos que la expresión de Fn14 aumenta en el músculo esquelético de los modelos de caquexia (desgaste) del cáncer. La ablación de Fn14 específico del músculo esquelético previene la atrofia muscular en un modelo de caquexia por cáncer. «
Ashok Kumar, Else y Philip Hargrove Profesor de Farmacia y Presidente del Departamento de Ciencias Farmacéuticas y Farmacéuticas de la Facultad de Farmacia de la UH
Kumar recibió $2,758,100 del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel para examinar el papel del sistema TWEAK/Fn14 en el desgaste del músculo esquelético durante el envejecimiento y la caquexia en el cáncer. El estudio tiene como objetivo identificar los mecanismos que eventualmente pueden conducir al desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para prevenir la pérdida de masa muscular.
Michal Johnson, profesor asistente en el Departamento de Resultados y Políticas de Salud Farmacéutica (PHOP) y Prithi Gunaratne, profesora Moore en el Departamento de Biología y Bioquímica de la Universidad de Houston, son coinvestigadores del proyecto.
Kumar descubrió previamente que TWEAK suprime la tasa de síntesis de proteínas (la formación de proteínas por parte de las células) en el músculo esquelético in vivo e in vitro. Además, el sistema TWEAK-Fn14 regula el estrés del retículo endoplásmico (ER) que se produce cuando las proteínas no se pliegan o alinean correctamente e interfiere con las funciones celulares normales. Esto activa múltiples vías conocidas como respuesta de proteína desplegada (UPR) inducida por estrés de ER. La respuesta de la proteína desplegada se inicia mediante tres sensores ubicados en la membrana del RE, incluidos PERK, IRE1α/XBP1 y ATF6.
“Nuestra hipótesis es que el sistema TWEAK/Fn14 causa desgaste del músculo esquelético a través de la activación de los brazos PERK e IRE1α/XBP1 de la UPR”, dijo Kumar.
Experimentos previos realizados por el grupo de Kumar mostraron que la inhibición dirigida de los brazos PERK y/o IRE1/XBP1 en la UPR mejora la síntesis de proteínas en el músculo esquelético.
«Sin embargo, el papel del sistema TWEAK-Fn14 y las vías UPR en la regulación de la masa y la función del músculo esquelético durante la caquexia por cáncer y el envejecimiento sigue siendo completamente desconocido», dijo Kumar. «En este proyecto, investigaremos el papel del eje de señalización TWEAK/Fn14/UPR en la atrofia del músculo esquelético y si el bloqueo de Fn14 o los componentes de la UPR atenúan el desgaste muscular».
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