Un nuevo mapa muestra el complejo mundo de la reparación celular del ADN

Escribiendo en la edición del 22 de mayo de 2023 de Cell Systems, un equipo diverso de científicos dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego produjo un nuevo mapa que representa el sistema altamente complejo y altamente evolucionado del cuerpo humano para tratar y reparar el daño del ADN – una causa y consecuencia de muchas enfermedades.

El daño al ADN y los errores transcripcionales inducidos por el estrés y otros factores juegan un papel importante en la enfermedad y son un sello distintivo del cáncer y otras enfermedades. Para mantener la integridad del genoma y respaldar el funcionamiento y la salud normales, las células han desarrollado una red compleja de puntos de control del ciclo celular y herramientas de reparación del daño del ADN, conocidas colectivamente como respuesta al daño del ADN o DDR.

Los defectos en DDR están asociados con muchas enfermedades, incluido el cáncer y los trastornos neurogenéticos causados ​​por ADN inestable, repeticiones sin sentido, reordenamientos y mutaciones. Por el contrario, una mejor comprensión de cómo funciona DDR y por qué a veces falla brinda nuevas oportunidades terapéuticas para tratar o curar las mismas enfermedades.

«El desafío actual, por supuesto, es que DDR es un sistema muy complejo que incluye cientos de proteínas diferentes que se ensamblan de diferentes maneras para abordar diferentes problemas», dijo el autor principal Trey Ideker, PhD, profesor de la Facultad de Medicina de UC San Diego. y UCLA, San Diego Morris Cancer Center. «No puedes solucionar un problema de DDR hasta que entiendas cómo funciona».

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En el nuevo artículo, Eidecker y sus colegas dan un gran paso adelante para dilucidar las complejidades y funciones de DDR, produciendo un mapa multiescala de ensamblajes de proteínas en DDR.

A diferencia de los mapas anteriores, basados ​​en literatura científica publicada que contenía resultados contradictorios o tendían a centrarse solo en mecanismos bien estudiados, el nuevo mapa de referencia utiliza espectrometría de masas para la purificación de convergencia y un amplio conjunto de datos multiómicos para desarrollar una imagen más completa: el jerarquía de organización de 605 proteínas en grupos de 109. Captura los mecanismos de reparación canónicos y sugiere nuevas proteínas relacionadas con DDR relacionadas con el estrés, el transporte y las funciones de la cromatina intracelular.

Multi-ómica es un nuevo enfoque en el que se combinan conjuntos de datos de diferentes grupos ómicos durante el análisis para crear una comprensión más completa y precisa de sistemas y organismos completos.

La célula contiene diferentes clases de procesos moleculares: genómica, transcriptómica, proteómica y otros. Cada uno de estos procesos «ómicos» involucra interacciones entre miles de genes, transcripciones o proteínas. Para comprender esta complejidad, los académicos han tendido a adoptar una visión reduccionista, estudiando los dominios uno por uno.

Por el contrario, la biología de sistemas analiza los procesos moleculares de manera concurrente y holística, utilizando el aprendizaje automático y otras herramientas para evaluar hasta qué punto los diferentes procesos moleculares informan cualquier interacción determinada y cómo funcionan sistemas y redes completos. El aprendizaje automático describe los sistemas informáticos que pueden aprender y adaptarse sin seguir instrucciones explícitas. Es una aplicación de inteligencia artificial.

«Pantallas experimentales de tamaño cada vez mayor capturan interacciones entre genes o proteínas en células humanas, a menudo más allá de lo que se ha descrito en la literatura. Anton Kratz, PhD, ex científico investigador en el laboratorio de Edker y ahora en el Instituto de Biología de Sistemas en Tokio , Japón, dijo el primer autor. En principio, podría usarse para crear mapas de desarme, desmovilización y reintegración basados ​​en datos.

Pero el ensayo presenta sus propios desafíos porque los diferentes formatos pueden medir los procesos moleculares de forma aislada, omitiendo algunas interacciones que solo aparecen bajo ciertas condiciones o estrés. Para abordar estos desafíos, los investigadores midieron nuevas redes de interacción proteína-proteína centradas en 21 factores DDR clave con y sin daño en el ADN. Desarrollaron un enfoque de aprendizaje automático para combinar datos nuevos con datos existentes y análisis estadísticos que mostraron resultados significativos en el mapa resultante.

“Para mí, hubo dos cosas que fueron muy inspiradoras”, dijo Kratz. En primer lugar, la gran cantidad de proteínas novedosas en el mapa. Alrededor del 50 % de las proteínas incluidas en el mapa que sigue nuestro modelo basado en datos no se incluyeron en los mapas curados por la literatura considerados aquí, lo que justifica un enfoque basado en datos para la construcción de mapas. .

«En segundo lugar, y relacionado, la membresía en DDR no es un asunto binario, sino que ocurre en un continuo (y nosotros definimos este continuo), que se extiende a las funciones de estrés, transporte y cromatina».

Los investigadores crearon un programa interactivo que permitirá a otros científicos investigar interacciones de proteínas e interacciones de DDR de particular interés. Kratz dijo que los científicos también podrían usar el mapa como un componente en los sistemas de aprendizaje automático visual que podrían arrojar luz sobre preguntas más importantes, como la forma en que DDR relaciona la transición del genotipo (la composición genética de un organismo) al fenotipo (características de un individuo) resultante de una combinación interacción genética con el medio ambiente). Por ejemplo, cómo la exposición a drogas o toxinas puede cambiar DDR.

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Los coautores son: Minkyu Kim, Maya Modak, Nevan G. Croghan, UCSD; Mark Kelly, Fan Cheng, Keichiro Ono, Yu Chen, Christopher Choras, Jing Chen, Rudolph T. Baelish, Jisoo Park, Rachel Collier, Kate Lacon y Dexter Pratt, todos en UC San Diego; cristobal a. Kochor, Jianfeng Li, Universidad del Sur de Alabama; Robert W. Sobol, Universidad de Brown.

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