Un estudio reveló que la insuficiencia cardíaca provoca múltiples enfermedades al cambiar las células madre

Un estudio reciente publicado en la revista Inmunología informaron que la insuficiencia cardíaca (IC) promueve la multimorbilidad.

A pesar de los avances médicos, la mortalidad por insuficiencia cardíaca es considerablemente alta. Las hospitalizaciones repetidas son una característica de la insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que la insuficiencia cardíaca aumenta el riesgo de futuros eventos de insuficiencia cardíaca y contribuye a la multimorbilidad. La inflamación crónica se reconoce como una característica patológica común de la mayoría de las enfermedades que implican multimorbilidad. Sin embargo, no está claro si la insuficiencia cardíaca contribuye a la inflamación crónica y los mecanismos que conducen a la multimorbilidad asociada a la insuficiencia cardíaca.

Estancia: La insuficiencia cardíaca promueve la multimorbilidad a través de la memoria inmune innata. Crédito de la imagen: Arte Calypso/Shutterstock

Estudio y resultados

En este estudio, los investigadores examinaron los cambios inducidos por la insuficiencia cardíaca en las células madre hematopoyéticas (HSC), sus descendientes de monocitos y su impacto en el músculo esquelético, el corazón y los riñones. Primero, investigaron si los eventos cardíacos alteran las MSC y afectan la función cardíaca. Para ello, se indujo IC en ratas aplicando una sobrecarga de presión mediante constricción aórtica transversal (TAC) al ventrículo izquierdo.

Se recogió médula ósea (MO) después de cuatro semanas para trasplantarla en ratones irradiados letalmente. También se realizó un trasplante de MO (BMT) de ratones de control. Después de cuatro meses, los ratones que recibieron MO de ratones HF tuvieron un aumento de la fibrosis y una disminución de la función cardíaca en comparación con los que recibieron MO de ratones de control. Estas anomalías fueron más notorias a los seis meses.

A continuación, los investigadores investigaron si la modulación de TAC por HSC afecta el desarrollo y la función de los macrófagos cardíacos. Se trasplantaron MSC a largo plazo de ratones control CD45.1 y ratones TAC heterocigotos CD45.1/CD45.2 a ratones receptores CD45.2. Descubrieron que los neutrófilos y monocitos en la sangre periférica derivaban con mayor frecuencia de los TAC que de los TAC de control, lo que sugiere una transformación mieloide en la descendencia.

Esta transformación mieloide también se observó en células sanguíneas periféricas derivadas de TAC BM. Corazón Ly6Csi CCR2+ Los macrófagos fueron mayores en los receptores de TAC BM, lo que sugiere que las MSC expuestas a TAC probablemente se diferencian en CCR2+ Macrófagos. Posteriormente, los experimentos de trasplante competitivos indicaron que el TAC modula las MSC para generar más macrófagos proinflamatorios en comparación con los que se encuentran en los tejidos.

Dado que los macrófagos residentes en los tejidos protegen al corazón del estrés y mantienen la homeostasis, este potencial alterado de las células derivadas de TAC HSC puede alterar la homeostasis y conducir a la remodelación cardíaca. Esto ha llevado a investigaciones sobre si los TAC promueven enfermedades de otros órganos. Como tal, se analizaron las respuestas a la lesión renal en receptores de MO de ratones TAC, utilizando el modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO).

Poco después de la UUO, los macrófagos derivados de monocitos expresaron Ly6C proinflamatorioHola Fenotipo. Sin embargo, Ly6Csi Los macrófagos dentro del riñón aumentaron los días 2 y 3. Además, los receptores de TAC BM mostraron fibrosis intersticial y lesión tubular significativamente peores que los controles después de 1 semana. A continuación, el equipo investigó si los cambios inducidos por la HF en las MSC contribuyen a la distrofia muscular.

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En consecuencia, cuatro semanas después de la administración de cardiotoxina, los receptores de TAC BM tenían áreas transversales más pequeñas de miofibras regeneradas en el sitio de la lesión en comparación con los controles. Los ratones TAC BM también mostraron problemas de regeneración y curación, con fibrosis más pronunciada en los músculos lesionados. Además, el equipo exploró los posibles mecanismos subyacentes a las alteraciones del HSC inducidas por TAC.

El análisis transcripcional indicó que TAC afectó la expresión genética en Lin—Sca1+ cKit+ CD34- CD45.2+ CD48- CD150+ Flt3- HSC. El análisis de accesibilidad a la cromatina de todo el genoma mostró que el TAC también afectaba a los genomas de HSC. Además, se realizó la secuenciación de ARN unicelular en CD45.2+ Lin—Sca1+ cKit+ CD34—Flota3 HSC. Esto reveló nueve subgrupos con niveles variables de HSC y marcadores progenitores pluripotentes.

El análisis de enriquecimiento del conjunto de genes reveló una regulación negativa de nueve conjuntos de genes, siendo el factor de crecimiento transformante (TGF)-β el conjunto de genes con mayor regulación negativa. Además, el equipo observó que los niveles de TGF-β1 activo disminuyeron significativamente en la médula ósea una semana después de la TAC. Dado que la señalización de TGF-β es fundamental en la hibernación de HSC, el estrés cardíaco puede prevenir la hibernación al reducir la señalización de TGF-β.

Consistentemente, hubo un aumento persistente en la proliferación de MSC después del TAC que fue suprimido por el tratamiento con TGF-β1. Finalmente, los investigadores investigaron si la inhibición de la señalización de TGF-β en las MSC podría promover la insuficiencia cardíaca. Descubrieron que los efectos de la inhibición en el transcriptoma de las HSC eran similares a los del TAC, lo que respalda que el TGF-β puede mediar, al menos en parte, los efectos del TAC en las HSC.

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Conclusiones

El estudio destacó que las MSC en ratones HF provocan disfunción cardíaca y aumentan la susceptibilidad del músculo esquelético y el riñón a agresiones directas e indirectas en ratones receptores. Además, los descendientes de HSC con experiencia en TAC generan preferentemente macrófagos cardíacos que expresan genes de inflamasoma y remodelación.

Además, la HF indujo la proliferación y mielinización de las HSC al suprimir el TGF-β, lo que es consistente con una disminución de la actividad nerviosa simpática en la MO. En conjunto, los resultados revelan que la MO funciona como un centro de respuesta al estrés en la IC; Las MSC transportan estos recuerdos de estrés, lo que contribuye a un mayor desarrollo de la insuficiencia cardíaca y la multimorbilidad.

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