El glioblastoma (GBM) es un cáncer cerebral maligno que afecta a adultos con una mediana de supervivencia de 15 meses desde el momento del diagnóstico. Las células tumorales residuales que quedan fuera de los límites de cada resección de glioblastoma son resistentes al tratamiento después de la cirugía y son la fuerza impulsora de la muerte. Estas células tumorales restantes alcanzan un tejido cerebral extenso, lo que dificulta que los tratamientos se dirijan al tumor sin causar daño neurológico.
estancia: Nanotratamiento del microambiente del microambiente tumoral de glioblastoma. Haber de imagen: Anna Durinikova/Shutterstock.com
Por lo tanto, el desarrollo terapéutico de GBM debe dirigirse directamente a las células tumorales que invaden el cerebro o apoyar indirectamente su invasión y prevenir su recurrencia. Artículo publicado recientemente en Revisiones avanzadas de administración de medicamentos Resumir algunas técnicas de administración de fármacos y nanoterapia. Estas técnicas o técnicas se dirigen a las células de GBM que invaden el cerebro oa las células no cancerosas que soportan la invasión dentro del microentorno de GBM.
Desafíos en el tratamiento de GBM
El GBM es muy heterogéneo y las células de glioma similares a las células madre tienen una naturaleza secuencial que migran desde el punto de origen hipotético hacia tejidos cerebrales extensos que son difíciles de tratar. Los gliomas con áreas de necrosis envuelven una masa de células tumorales viables que pueden invadir el tejido cerebral sano cercano. Esta naturaleza invasiva de GBM retiene algunas de las células malignas incluso después de la escisión estándar del tumor, lo que conduce a su recurrencia.
Un desafío importante en el tratamiento de un tumor GBM es administrar el fármaco en el sitio del tumor sin dañar las neuronas circundantes, ya que los tumores GBM metastatizan en el tejido cerebral profundo. Además, la presencia de la barrera hematoencefálica (BBB) en la interfaz del sistema nervioso central (SNC) y la unidad neurovascular (NVU) interrumpe el paso de los fármacos a través de esta membrana BBB, lo que da como resultado la acumulación del fármaco a una concentración terapéutica baja. . en el cerebro.
Los enfoques de administración de fármacos intersticiales y de otro tipo pueden superar la barrera de transporte BBB, administrando terapias de manera más efectiva en el tejido cerebral. Además, se han realizado esfuerzos continuos para investigar la seguridad y la viabilidad clínica de estos métodos. Sin embargo, las terapias dirigidas para GBM no han tenido éxito clínico.
Nanomedicina hacia GBM علاج
Las nanopartículas (NP) para los sistemas de administración de fármacos evitan los inconvenientes de la quimioterapia convencional. Las NP mejoran la biodistribución y la vida media y mejoran la acumulación intracelular. Además, las propiedades físicas y químicas ajustables y los perfiles de superficie son útiles para la orientación específica del tumor.
La cinética de liberación controlada de fármacos de las NP terapéuticas evita la necesidad de múltiples administraciones de fármacos. Estos NP también son adecuados para la terapia de combinación. Los sistemas de NP como las NP poliméricas, las NP basadas en lípidos, las micelas, los dendrímeros y las NP inorgánicas tienen propiedades fisicoquímicas únicas y se han probado preclínicamente para la administración de fármacos GBM.
Las propiedades físicas y químicas de las NP determinan principalmente su viabilidad para cruzar la BBB y dirigirse específicamente a las células cancerosas. Estudios previos de difusión de NP dentro de los cerebros de ratones y humanos han informado las propiedades preferidas de la penetración de BBB específica de NP. Los estudios han confirmado que la distribución del tamaño de los poros entre 100 y 200 nm, el tamaño hidrodinámico de aproximadamente 100 nm y la carga superficial ligeramente aniónica o neutra permiten que las NP crucen la BBB.
PN clínicos en el tratamiento de GBM
Actualmente se están evaluando clínicamente varias nanoplataformas para el tratamiento o la obtención de imágenes de tumores cerebrales. Estas nanoterapias consisten en lípidos o materiales inorgánicos. Las NP basadas en lípidos son nanopartículas aprobadas por la FDA que forman fosfolípidos con estructuras vesiculares (mono o multicapa). Estas estructuras facilitan la coencapsulación de fármacos hidrofóbicos, hidrofílicos y lipofílicos dentro del mismo sistema de liposomas, lo que permite su aplicación en terapia combinada.
Las NP inorgánicas con propiedades intrínsecas proporcionan propiedades físicas, magnéticas, eléctricas y ópticas únicas. Aprovechar estas propiedades únicas ayuda a lograr las características deseadas en las NP que de otro modo no se pueden lograr a través de biomateriales orgánicos o poliméricos. Las NP inorgánicas en aplicaciones de obtención de imágenes y administración de fármacos en GBM incluyen NP de sílice, oro y óxido de hierro.
Estrategias de administración de medicamentos dirigidas a GBM
La unidad neurovascular BBB es única, compleja y está compuesta por células endoteliales (EC). Las uniones EC contienen proteínas unidas a la lámina basal y se distribuyen entre astrocitos y astrocitos.
Las NP aprovechan los procesos de transporte endógenos, como la transducción mediada por transportadores (CMT), la transformación celular mediada por receptores (RMT) y la curación celular mediada por adsorción (AMT). De los tres, el paso de las NP a través de la BBB es mejor que a través de la vía mediada por RMT. Además, la transformación celular mediada por RMT se inicia a través de la BBB en el lado luminal de los capilares y la microvasculatura.
Las interacciones entre el ligando basado en NP y el receptor dan como resultado un tráfico persistente asociado con endocitosis mediada por receptor, que se regula a través de vesículas decoradas con clatrina o desprovistas de ella y transportadas intracelularmente para llegar a los cuerpos multicelulares y finalmente fusionarse con el lado lateral de la BBB, que permite la secreción de componentes de tráfico en el parénquima cerebral.
conclusión
En resumen, las células residuales de GBM, después del tratamiento quirúrgico, invaden el tejido cerebral profundo y representan un desafío en el manejo de los pacientes con GBM. La rápida recurrencia de los tumores, la estrecha convergencia de las células tumorales con las células cerebrales funcionales y la naturaleza impermeable de la BBB son las principales barreras para el tratamiento eficaz de las células tumorales GBM.
Este enfoque de administración de fármacos basado en NP puede eliminar las células de glioma residuales después de la cirugía. Estos NP pueden administrarse directamente al cerebro o pueden diseñarse para cruzar la BBB a través del RMT. Además, los sistemas de depósito basados en hidrogel y mejorados por convección y mejorados por conducción (CED) pueden cruzar la barrera sanguínea y liberar fármacos localmente a lo largo de la luz de resección.
referencia
Pandey, N., Anastasiadis, P., Carney, C. P., Kanvinde, P. P., Woodworth, G. F., Winkles, J. A. et al. (2022). Nanotratamiento del microambiente invasivo del tumor de glioblastoma, Revisiones avanzadas de administración de medicamentos. https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114415
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