Primera imagen de un receptor de células T de unión a antígeno con resolución atómica

Fráncfort El sistema inmunitario de los vertebrados es un arma poderosa contra los patógenos extraños y las células cancerosas. Las células T juegan un papel terapéutico en este contexto. Llevan receptores especiales llamados receptores de células T en su superficie que reconocen antígenos (pequeños fragmentos de proteínas de bacterias, virus y células corporales infectadas o cancerosas) que son presentados por complejos inmunitarios especializados. Por lo tanto, el receptor de células T es en gran parte responsable de la distinción entre «propio» y «extraño». Después de que un antígeno apropiado se une al receptor, se activa una vía de señalización dentro de la célula T que «arma» a la célula para la tarea en cuestión. Sin embargo, cómo se activa esta vía de señalización sigue siendo un misterio hasta ahora, a pesar de que el receptor de células T es uno de los complejos receptor-proteína más estudiados.

Muchos receptores de superficie transmiten señales al interior de la célula cambiando su estructura espacial después de la unión del ligando. Hasta ahora se supone que este mecanismo también está relacionado con los receptores de células T. Los investigadores dirigidos por Lukas Susak, Christoph Thomas y Robert Tambi del Instituto de Bioquímica de la Universidad Goethe de Frankfurt, en colaboración con Simon Davis de la Universidad de Oxford y Gerhard Hammer del Instituto Max Planck de Biofísica, lo han logrado por primera vez. Al visualizar la estructura del complejo del receptor de células T unido a la membrana con el antígeno unido. La comparación de la estructura unida al antígeno capturada mediante criomicroscopía electrónica con receptores sin antígeno proporciona las primeras pistas sobre el mecanismo de activación.

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Para el análisis estructural, los investigadores seleccionaron un receptor de células T utilizado en inmunoterapia para tratar el melanoma que se optimizó para este propósito en varios pasos de manera que se une a su antígeno lo más fuerte posible. Un desafío particular en este método de determinación de estructuras fue el aislamiento del conjunto completo de receptores de antígenos que consisten en once subunidades diferentes de la membrana celular. «Hasta hace poco, nadie pensó que sería posible extraer un complejo de proteína de membrana tan grande en una forma estable de la membrana», dice Tambi.

Una vez que lo lograron, los investigadores usaron un truco para sacar esos receptores de la preparación que sobrevivieron al proceso y aún funcionan: debido a la fuerte interacción entre el complejo del receptor y el antígeno, pudieron «atrapar» uno de los más importantes complejos de receptores inmunitarios en términos médicos. Las imágenes subsiguientes recopiladas en un microscopio crioelectrónico brindaron información innovadora sobre cómo funciona el receptor de células T, Tambi resume: «Sobre la base de nuestro análisis estructural, pudimos mostrar cómo se ensambla el receptor de células T, reconoce antígenos e hipotetiza cómo se desencadena la transducción de señales después de que se activa la unión del antígeno». Según sus hallazgos, la mayor sorpresa es que claramente no hay un cambio significativo en la estructura espacial del receptor después de la unión del antígeno, ya que esto era prácticamente lo mismo con o sin antígeno.

La pregunta que queda es cómo la unión al antígeno podría conducir a la activación de las células T. Se sabe que el correceptor CD8 se acerca al receptor de células T después de la unión al antígeno y estimula la transferencia de grupos fosfato al compartimento intracelular. Los investigadores plantean la hipótesis de que esto conduce a la formación de estructuras que excluyen las enzimas que escinden los grupos fosfato (fosfatasas). Si falta esta fosfatasa, los grupos fosfato permanecen estables en el receptor de células T y pueden conducir al siguiente paso de la cascada de señalización. “Nuestra estructura es un modelo para futuros estudios sobre la activación de células T”, dijo Tambi. “Además, es un importante inductor del reclutamiento de receptores de células T en un contexto terapéutico para el tratamiento de infecciones, cáncer y enfermedades autoinmunes”.

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