Manera inusual de morir

Las causas poco probables de muerte, como los rayos, pueden surgir de la nada, pero para nuestras células, incluso la forma inusual de muerte no se deja al azar. Ésta es la conclusión extraída de un Un estudio reciente del Instituto de Ciencias Weizmann Los detalles moleculares de una forma poco común de muerte celular programada, llamada parthanatos, un término derivado de Thanatos, personificación de la muerte en la mitología griega, se han revelado en embriones de Drosophila.

(lr) d. Cuando Tarayrah Ibrahim y el profesor Elie Arama. Este estudio es el primero de su tipo en identificar y explorar la forma de desarrollo de parthanatos.

Comprender la muerte celular inusual, o lo que los científicos llaman una alternativa, puede conducir a una variedad de tratamientos nuevos y mejorados. Los tumores cancerosos, por ejemplo, suelen volverse resistentes a la apoptosis, el principal tipo de muerte celular, que resulta de la quimioterapia o la radioterapia; Infligirles una muerte alternativa, como la muerte de uno de ellos, puede ofrecer una solución. Por otro lado, investigaciones recientes indican que en la enfermedad de Parkinson, las neuronas no mueren por apoptosis sino por parthanatos, por lo que comprender los mecanismos de muerte celular alternativa en un organismo es fundamental para aprender a prevenirla. Este conocimiento también puede algún día ayudar a tratar una serie de enfermedades como los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades cardíacas y la diabetes, en las que Parthanatos también se ha visto implicado.

La inducción de una muerte alternativa como los parhanatos en células tumorales resistentes a la apoptosis puede ofrecer una solución a este fenómeno opuesto.

Los científicos han producido docenas de formas alternativas de muerte celular en una placa de laboratorio, pero es difícil saber cuáles ocurren en un organismo y exactamente cómo se desarrollan. una. Búsqueda manual Desde el Departamento de Genética Molecular y su equipo para llenar este vacío mediante el estudio de embriones de Drosophila-Drosophila. Aproximadamente un tercio de las células germinales, que forman los testículos o los ovarios, generalmente mueren al migrar a ambos lados del feto. Los estudios han demostrado durante mucho tiempo que la apoptosis no estaba involucrada, por lo que cómo mueren estas células ha sido un misterio durante dos décadas. Arama decidió verificar si fue eliminado por alguna forma conocida de muerte celular alternativa.

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La becaria postdoctoral Dra. Lama Tarayrah Ibrahim en el laboratorio Arama dirigió experimentos en los que confirmó por primera vez que las células germinales de Drosophila no mueren de apoptosis: incluso cuando bloquea las siete enzimas que conducen a la apoptosis o realizan funciones relacionadas en la fruta. Moscas, un tercio de las células continuaron muriendo. Cuando Taraira-Ibrahim y los otros miembros del equipo estudiaron los genes involucrados, la imagen resultante indicó que las células germinales mueren con mecanismos que recuerdan a Parthanatus, que hasta ahora se había examinado en cultivos celulares o en modelos de ratón de enfermedad humana, y se encontró que resultaba de importantes Daño al ADN causado por estrés o enfermedad.

Se obtienen imágenes de células germinales de embriones de Drosophila bajo un microscopio confocal mediante un anticuerpo anti-Vasa. En la célula viva (fila superior), la enzima DNasa II (verde) que corta el ADN se encuentra dentro del lisosoma (rojo), mientras que en la célula muere por parthanatos (fila inferior), esta enzima (verde; marcada con una flecha blanca) se filtró fuera del lisosoma El caso ha entrado en el núcleo

Luego, Taraira Ibrahim y sus colegas experimentaron con moscas mutantes para dilucidar las funciones de diferentes genes. Los científicos utilizaron los anticuerpos para rastrear las ubicaciones de las proteínas producidas por estos genes, bloquearon algunas señales celulares y realizaron otros experimentos que finalmente les permitieron revelar los detalles moleculares de la muerte de las células germinales. No solo confirmaron que los tres componentes críticos de la vía Parthanatus eran necesarios para la muerte de células germinales, sino que también revelaron toda la vía biológica que condujo a la muerte celular alternativa, complementando el conocimiento fragmentado que surge de los estudios de cultivo de tejidos. En particular, determinaron que esta vía debe incluir necesariamente la endonucleasa de ADN, una enzima que escinde el ADN que se origina en el orgánulo celular conocido como lisosoma, así como las proteínas mediadoras clave PARP-1 y AIF. Este estudio es el primero de su tipo en identificar y explorar una forma de desarrollo de parthanatos, que ocurre en el desarrollo embrionario, en condiciones normales.

La evolución ha favorecido a los parthanatos en los procesos de desarrollo porque no previene la migración celular.

Pero, ¿por qué Parthanatos evolucionó en primer lugar? ¿Por qué las células germinales mueren con esta muerte alternativa en lugar de la apoptosis ubicua? Arama cree que esto tiene algo que ver con las caspasas, las enzimas responsables de la muerte celular programada. Su laboratorio ha demostrado anteriormente que la actividad de caspasa de bajo nivel realiza funciones vitales no relacionadas con la apoptosis, entre ellas, la prevención de la migración celular.

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“Si las caspasas estuvieran involucradas en la muerte de algunas de las células germinales, podrían haber impedido que el resto de estas células migraran correctamente, lo que podría conducir a un conflicto importante en el desarrollo fetal”, dice Arama. “Está claro que la evolución ha resuelto este conflicto al matar las células germinales de una manera alternativa, no dependiente de la caspasa, por Parthanatus”. Es evidente que la muerte celular es tan importante para la vida de los organismos multicelulares que sus células pueden llevar a cabo una serie de planes para suicidarse, adaptándose a diferentes necesidades.

Los detalles de los parthanatos, revelados en las moscas de la fruta, podrían proporcionar la base para estudiar esta muerte celular en el desarrollo de los mamíferos y el papel que desempeña en las enfermedades humanas. Estudios como este pueden eventualmente ayudar a prevenir el parthanatos si conduce a una enfermedad o si hace lo contrario (ejecutarlo a pedido), por ejemplo, para matar células cancerosas.

El ADN (azul) de las células germinales vivas en el embrión de Drosophila es destruido progresivamente por la DNasa II (verde), una enzima que escinde el ADN, en las células germinales que mueren por parthanatos.

Tarayrah-Ibraheim: “Hemos demostrado que el parthanatos es una muerte celular programada naturalmente apoptótica, lo que significa que el mecanismo molecular de esta muerte celular alternativa puede activarse de forma natural en la célula. Tal activación puede hacer posible matar células de forma selectiva y mucho más eficazmente que las drogas químicas de uso general “.

Los participantes del estudio incluyeron a Elital Chas Morris, J. Hadari, Sharon Ben-Hur, la Dra. Alina Kolpakova, Tsell Brown, la Dra. Keren Yacoubi Sharon del Departamento de Genética Molecular y el Dr. Yoav Peleg del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida.

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