Los resultados de un primer ensayo clínico en humanos proporcionan resultados iniciales prometedores para un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer

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Cambios longitudinales en el volumen de materia gris y el metabolismo de la glucosa en regiones del cerebro susceptibles a enfermedades. A, Los análisis factoriales de efectos mixtos de los modelos de covarianza examinaron las interacciones bidireccionales entre el tratamiento (fármaco o placebo) y el tiempo (antes o después del tratamiento). B, Las simulaciones de Monte Carlo identificaron que las proporciones de vóxeles que mostraban efectos consistentes con la hipótesis versus efectos inconsistentes con la hipótesis eran significativamente mayores que los observados sobre la base de datos de simulación aleatoria tanto para sMRI como para PET. crédito: Medicina natural (2024). doi: 10.1038/s41591-024-02977-s

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Cambios longitudinales en el volumen de materia gris y el metabolismo de la glucosa en regiones del cerebro susceptibles a enfermedades. A, Los análisis factoriales de efectos mixtos de los modelos de covarianza examinaron las interacciones bidireccionales entre el tratamiento (fármaco o placebo) y el tiempo (antes o después del tratamiento). B, Las simulaciones de Monte Carlo identificaron que las proporciones de vóxeles que mostraban efectos consistentes con la hipótesis versus efectos inconsistentes con la hipótesis eran significativamente mayores que los observados sobre la base de datos de simulación aleatoria tanto para sMRI como para PET. crédito: Medicina natural (2024). doi: 10.1038/s41591-024-02977-s

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo. Actualmente, los dos principales enfoques de tratamiento para retrasar o retardar la progresión de la enfermedad se dirigen a la acumulación de péptidos beta amiloides (que forman placas en los espacios entre las células nerviosas del cerebro) y a la acumulación de proteína tau, que provoca ovillos que dañar las células nerviosas.

Sin embargo, estas estrategias sólo resaltan un conjunto limitado de marcadores biológicos y mecanismos asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo clínico, dirigido por un equipo de investigadores de la Western University, la Universidad de Stanford y la Universidad de California, San Francisco (UCSF). publicado en Medicina natural.

El equipo evaluó un nuevo fármaco para mejorar la capacidad del cerebro para adaptarse a los cambios causados ​​por la enfermedad de Alzheimer, mostrando resultados prometedores para pacientes con formas leves a moderadas de la enfermedad en su primer ensayo en humanos.

LM11A-31, desarrollado por el profesor Dr. Frank Longo de la Universidad de Stanford y el profesor Dr. Steven Massa de la UCSF, se dirige al receptor de neurotrofina P75 (P75NTR), que se encuentra en las células cerebrales. P75NTR ayuda a regular diversos procesos como la supervivencia, el crecimiento y la muerte celular, como un controlador de tráfico, determinando qué señales pasan y cuáles no. El fármaco mejora el paso de señales que promueven la supervivencia y el crecimiento celular.

En 2020, los desarrolladores de fármacos se pusieron en contacto con Taylor Schmitz, profesor de medicina y odontología en la Facultad de Medicina Schulich, y Hayley Shanks, doctora en neurociencia. estudiante de la Facultad de Medicina y Odontología Schulich, para analizar datos estructurales de resonancia magnética de un ensayo clínico de fase 2A. Con el tiempo, sus análisis crecieron hasta incluir tomografía por emisión de positrones (PET) y datos del líquido cefalorraquídeo.

Taylor Schmitz, profesor de la Facultad de Medicina y Odontología de Schulich, y Hayley Shanks, estudiante de doctorado en neurociencia (de izquierda a derecha), con exploraciones por resonancia magnética. El dúo dirigió el análisis de un ensayo de fármaco que mostró resultados prometedores para personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Crédito: Megan Morris/Schulich Medicina y Odontología

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Taylor Schmitz, profesor de la Facultad de Medicina y Odontología de Schulich, y Hayley Shanks, estudiante de doctorado en neurociencia (de izquierda a derecha), con exploraciones por resonancia magnética. El dúo dirigió el análisis de un ensayo de fármaco que mostró resultados prometedores para personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Crédito: Megan Morris/Schulich Medicina y Odontología

Aunque el objetivo principal del ensayo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, los investigadores también recopilaron múltiples marcadores de enfermedad cerebral para evaluar si el fármaco afectaba la progresión de la enfermedad entre las pruebas iniciales y de seguimiento. , en comparación con las pruebas iniciales y de seguimiento. El placebo. El ensayo cumplió sus objetivos principales de demostrar seguridad y tolerabilidad.

El equipo de Western dirigió el análisis del ensayo. A pesar de la duración relativamente corta de 26 semanas, demostraron que el fármaco ralentizó la progresión de la enfermedad en varias medidas.

«En los ensayos clínicos de fase 2A, el objetivo es demostrar que el fármaco no provoca efectos secundarios potencialmente tóxicos», afirmó Schmitz, el autor principal.

Los investigadores esperan que el fármaco beneficie a los pacientes incluso cuando se aplique en etapas posteriores de la enfermedad. Los tratamientos actuales, como los anticuerpos monoclonales amiloides, que intentan eliminar el amiloide del cerebro, no son eficaces para los pacientes en las últimas etapas del Alzheimer porque el amiloide ya ha causado un daño significativo a las células nerviosas.

“La razón por la que este fármaco es interesante es que afecta directamente la capacidad de las neuronas para sobrevivir. Mejora su integridad general, su ramificación y sus sinapsis. [where they connect and communicate with each other]Dijo Shanks.

«En modelos animales, se demostró que el fármaco preservaba estas neuronas o revertía el daño a estas neuronas, lo que resultaba en mejoras de comportamiento, devolviendo las neuronas a un estado casi saludable».

Este ensayo clínico representa el primer caso de apuntar al receptor de neurotrofina p75 en una variedad de enfermedades humanas después de 10 años de trabajo preclínico. El ensayo, realizado en cinco países europeos, incluyó a 242 participantes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

«También observamos cambios en los biomarcadores de inflamación. El fármaco ralentizó el aumento de este marcador de inflamación en el líquido cefalorraquídeo», dijo Schmitz. «Esto es importante porque en los últimos cinco años, la inflamación se ha convertido en un factor importante para comprender la enfermedad de Alzheimer».

Ver estos primeros resultados es importante y prometedor. La mayoría de los ensayos de fase III para tratamientos contra el Alzheimer duran alrededor de dos años, y en el período de seis meses utilizado en el último ensayo, normalmente no se observa un movimiento de esta magnitud.

Schmitz explicó que en esta segunda fase del ensayo, hubo cambios significativos en dos biomarcadores sinápticos tomados del líquido cefalorraquídeo durante un período de seis meses.

«Esto genera confianza en que lo que estamos viendo es real, no un falso positivo», añadió Shanks.

En Western, actualmente se están realizando más estudios que examinan el fármaco utilizando modelos animales modernos de la enfermedad de Alzheimer combinados con imágenes cerebrales de alta resolución en una nueva máquina de resonancia magnética de 15,2 Tesla en el Centro de Mapeo Funcional y Metabólico de Robarts.

Estos estudios ayudarán a mejorar la eficiencia y eficacia de ensayos en humanos más amplios al proporcionar información sobre en qué momento de la enfermedad es mejor iniciar el tratamiento y si ciertos genes de riesgo de la enfermedad de Alzheimer pueden influir en la respuesta al tratamiento.

«Una parte importante del estudio fue la colaboración entre varios expertos independientes en los campos de imágenes cerebrales y biomarcadores. Es particularmente interesante que este enfoque terapéutico parece involucrar mecanismos fundamentales de plasticidad e integridad de las conexiones sinápticas entre las células cerebrales», dijo Longo. .

«Esperamos poder lanzar un ensayo más amplio que pruebe más a fondo los efectos sobre la cognición y la calidad de vida».

Si se demuestra su eficacia en ensayos futuros, este medicamento podría ayudar a retardar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en una amplia gama de pacientes debido a sus efectos en múltiples tipos diferentes de enfermedades, su accesibilidad (se toma por vía oral) y su seguridad frente a efectos secundarios potencialmente peligrosos. .

más información:
Hayley RC Shanks et al, Modulación de los receptores de neurotrofina p75 en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada: un ensayo de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo, Medicina natural (2024). doi: 10.1038/s41591-024-02977-s

Información de la revista:
Medicina natural


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