Los problemas de memoria asociados con el síndrome de Down están relacionados con la «materia oscura» en el genoma


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Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) revelan que el gen Snhg11 es importante para la función y formación de neuronas en el hipocampo. Los experimentos realizados en ratones y tejido humano revelaron que el gen es menos activo en el cerebro de las personas con síndrome de Down, lo que puede contribuir a los déficits de memoria observados en las personas con esta afección. Los resultados se publican hoy en la revista. Psiquiatría molecular.

Tradicionalmente, gran parte de la atención en genómica se ha centrado en los genes que codifican proteínas, que en los humanos representan sólo alrededor del 2% de todo el genoma. El resto es “materia oscura”, que incluye vastas franjas de secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas pero que son cada vez más reconocidas por su papel en la regulación de la actividad genética, la influencia en la estabilidad genómica y la contribución a rasgos y enfermedades complejos.

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Snhg11 es uno de los genes que se encuentran en la «materia oscura». Es un ARN largo no codificante, un tipo especial de molécula de ARN que se transcribe a partir del ADN pero no codifica proteínas. Los ARN no codificantes son importantes reguladores de los procesos biológicos normales y su expresión anormal se ha relacionado previamente con el desarrollo de enfermedades humanas, como el cáncer. Este estudio es la primera evidencia de que el ARN no codificante desempeña un papel crucial en la patogénesis del síndrome de Down.

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El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia adicional del cromosoma 21, también conocido como trisomía 21. Es la causa genética más común de discapacidad intelectual y se estima que afecta a cinco millones de personas en todo el mundo. Las personas con síndrome de Down tienen problemas de memoria y aprendizaje, problemas previamente asociados con anomalías en el hipocampo, una parte del cerebro involucrada en el aprendizaje y la formación de la memoria.

«El gen es particularmente activo en la circunvolución dentada, una parte del hipocampo importante para el aprendizaje y la memoria y una de las pocas regiones del cerebro donde se crean nuevas neuronas continuamente durante toda la vida». Descubrimos que la expresión anormal de Snhg11 conduce a una disminución de la neurogénesis y plasticidad alterada, que juegan un papel directo en el aprendizaje y la memoria, lo que sugiere un papel clave en la fisiopatología de la discapacidad intelectual”, dice el Dr. César Sierra, primer autor del estudio.

Los investigadores estudiaron el hipocampo en modelos de ratón que tienen una composición genética similar al síndrome de Down en humanos. El hipocampo contiene muchos tipos diferentes de células y el estudio tiene como objetivo comprender cómo la presencia de un cromosoma 21 adicional afecta a estas células.

Los investigadores aislaron núcleos de células cerebrales y utilizaron una técnica llamada secuenciación de ARN de un solo núcleo para descubrir qué genes están activos en cada célula. Uno de los resultados más sorprendentes fue en las células del giro dentado, donde los investigadores encontraron una reducción significativa en la expresión de Snhg11. Los investigadores también encontraron niveles más bajos de Snhg11 en los mismos tipos de tejido de cerebros post-mortem de humanos con trisomía 21, lo que sugiere un vínculo con las condiciones humanas.

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Para comprender los efectos de la expresión reducida de Snhg11 en la cognición y la función cerebral, los investigadores redujeron experimentalmente la actividad del gen en el cerebro de ratones sanos. Descubrieron que niveles bajos de Snhg11 eran suficientes para reducir la plasticidad sináptica, que es la capacidad de las conexiones nerviosas de fortalecerse o debilitarse con el tiempo. La plasticidad sináptica es fundamental para el aprendizaje y la memoria. También redujo la capacidad del ratón para producir nuevas neuronas.

Para comprender el impacto de sus hallazgos en el mundo real, los investigadores también realizaron varias pruebas de comportamiento con ratones. Estos experimentos confirmaron que niveles bajos de Snhg11 conducían a problemas similares en la memoria y el aprendizaje como los observados en el síndrome de Down, lo que sugiere que el gen regula la función cerebral.

Snhg11 se ha relacionado previamente con la proliferación celular en varios tipos de cáncer. Los investigadores planean realizar más investigaciones para descubrir los mecanismos de acción exactos, información que podría abrir horizontes potenciales para nuevas intervenciones terapéuticas. También explorarán si otros genes que contienen ARN largos no codificantes, muchos de los cuales aún no se han descubierto, también pueden contribuir a las discapacidades intelectuales.

«Existen muchas intervenciones para ayudar a las personas con síndrome de Down a vivir de forma independiente, pero solo unas pocas son farmacológicas. Estudios como este ayudan a sentar las bases para encontrar estrategias que puedan ayudar a mejorar la memoria, la atención y las funciones del lenguaje, o prevenir el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento». «Laboratorio de Neurobiología del Centro de Regulación del Genoma.

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referencia: Sierra C, Saparigo-Navarro M, Fernández-Blanco A, et al. lncRNA Snhg11, un novedoso candidato que contribuye a la neurogénesis, la plasticidad y los déficits de memoria en el síndrome de Down. Mall es psiquiatra.. 2024. doi: 10,1038/s41380-024-02440-9

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