Los investigadores sugieren la implicación de genes no cardiacos en la cardiopatía congénita

Chapel Hill, Carolina del Norte – Dentro de las células embrionarias, ciertas proteínas controlan la velocidad a la que se transcribe la información genética del ADN al ARN mensajero, un paso regulador crítico antes de que se formen las proteínas. Después de eso, los órganos se desarrollan y funcionan correctamente. Estas proteínas «reguladoras» específicas se llaman factores de transcripción y hacen su trabajo uniéndose a secuencias de ADN específicas en el momento justo.

Los científicos han sabido que las mutaciones en tres factores de transcripción cardíaca (GATA4, NKX2-5 y TBX5) conducen a una variedad de enfermedades cardíacas congénitas. Los investigadores creen que la incapacidad de estos transgenes para «activar» los genes cardíacos es lo que condujo a la enfermedad cardíaca.

Ahora, el laboratorio de Frank Conlon, PhD, profesor de biología y genética en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, tiene más información sobre la historia. Se trata de genes no cardíacos, además de responder a una pregunta con la que los investigadores han luchado durante años.

Además de los factores de transcripción mencionados anteriormente, investigaciones anteriores han demostrado que una subunidad del complejo proteico llamada CHD4 parece desempeñar un papel importante en la cardiopatía congénita. Su deleción provoca la muerte fetal en modelos animales. Las mutaciones causan problemas importantes con las proteínas involucradas en el crecimiento óseo y muscular.

Se ha demostrado que CHD4 es esencial para muchos eventos de desarrollo, como garantizar el momento adecuado para la transformación de linajes de células madre a tipos de células diferenciadas, el momento en que las células madre se transforman en células cardíacas o células musculares de la pantorrilla, por ejemplo. CDH4 también es necesario para mantener la diferenciación celular, manteniendo las células cardíacas sanas. Y CDH4 es un jugador en la activación de procesos celulares para hacer frente al daño del ADN.

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Sin embargo, CHD4 no puede unirse al ADN. Debe llevarse a una ubicación específica, o ubicación genética, para que el gen de mi corazón haga lo suyo. Por lo tanto, los científicos no han podido responder la pregunta clave sobre cómo CHD4 juega su papel en la enfermedad cardíaca.

El laboratorio de Kunlun, en colaboración con colegas de UNC-Chapel Hill, Princeton y el Boston Children’s Hospital, muestra que GATA4, NKX2-5 y TBX5 interactúan con CHD4 dentro del corazón fetal, reclutándolo para que funcione, y así es como CHD4 juega su papel papel en la salud y las enfermedades del corazón.

Estos hallazgos, publicados en la revista Genes & Development, indican que los casos de enfermedades cardíacas no solo se deben a la pérdida de la expresión de genes cardíacos, sino que el reclutamiento de estos genes en CHD4 puede conducir a una expresión errónea de genes no cardíacos, lo que en última instancia conduce a fallas cardíacas. desarrollo. .

Para poner a prueba este significado, Conlon y sus colaboradores eliminaron el sitio de unión de Nkx2-5 en el gen del músculo esquelético Acta1 en ratones e, independientemente, el sitio de unión de GATA4 en el gen del músculo liso Myh11.

«En ambos casos, la mutación condujo a una expresión inapropiada de genes no cardíacos en el corazón de manera predominante», dijo Conlon, miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC. «Esto proporciona un mecanismo para la propagación de enfermedades cardíacas congénitas en humanos con solo una copia mutada de Nkx2-5, Gata4 o Tbx5».

Entre los otros autores, los primeros autores Zachary L. Rob Wei Shi en el Laboratorio Kunlun. lauren k Wasson, Ángel B. Scaldon y Caralyn M. Wilczewski 1, Austin J. Heberla, Ian J. Davis en UNC-Chapel Hill; Brian N Ackerberg y William T. Poe del Boston Children’s Hospital; y Eliana M. Christia y Shenli Sheng de la Universidad de Princeton.

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Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud/NHLBI (R01HL156424) a Frank Conlon, (R01HD089275) a Frank Conlon y Eliana Christie, y (NIH-2UM1HL098166) a William Poe.

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