La edición rápida de genes es posible gracias a la inteligencia artificial

El software de inteligencia artificial puede permitir la primera producción simple de proteínas personalizables llamadas dedos de zinc para tratar enfermedades activando y desactivando genes.

Los investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU y la Universidad de Toronto que diseñaron la herramienta dicen que promete acelerar el desarrollo de terapias génicas a gran escala.

Enfermedades como la fibrosis quística, la enfermedad de Tay-Sachs y la anemia de células falciformes son causadas por errores en la disposición de las letras del ADN que codifican las instrucciones operativas de cada célula humana. En algunos casos, los científicos pueden corregir estos errores con métodos de edición de genes que reorganizan estas letras.

Hay otros casos, no por un error en el código en sí, sino por problemas en cómo la maquinaria celular lee el ADN (epigenética). El gen, que proporciona la receta para una proteína en particular, a menudo está involucrado con moléculas llamadas factores de transcripción que le dicen a la célula qué cantidad de esa proteína debe producir. Cuando este proceso sale mal, los genes que están sobreexpresados ​​o inactivos contribuyen a la diabetes, el cáncer y los trastornos neurológicos. Como resultado, los investigadores han estado explorando formas de restaurar la actividad epigenética normal.

Uno de esos enfoques es la edición de dedos de zinc, que pueden alterar y controlar los genes. Entre las estructuras proteicas más abundantes en el cuerpo humano, los dedos de zinc pueden dirigir la reparación del ADN tomando enzimas similares a tijeras y dirigiéndolas a cortar secciones defectuosas de la cuchilla.

De manera similar, los dedos de zinc también pueden unirse a los factores de transcripción y atraerlos hacia la parte del gen que necesita ser regulada. Al personalizar estas instrucciones, los ingenieros genéticos pueden adaptar cualquier actividad genética. Sin embargo, la desventaja es que los dedos protésicos de zinc son difíciles de diseñar para una tarea específica. Debido a que estas proteínas se unen al ADN en ensamblajes complejos, los investigadores deberán poder determinar, a partir de la miríada de combinaciones posibles, cómo interactúa cada dedo de zinc con su vecino para cada cambio genético deseado.

La nueva tecnología de los autores del estudio, llamada ZFDesign, supera este obstáculo mediante el uso de inteligencia artificial (IA) para modelar y diseñar estas interacciones. El modelo se basa en datos generados por una pantalla de casi 50 mil millones de interacciones potenciales entre el dedo de zinc y el ADN en los laboratorios de los investigadores. Un informe sobre la herramienta se publica en línea el 26 de enero en la revista Naturaleza Biotecnología.

«Nuestro software puede identificar el conjunto correcto de dedos de zinc para cualquier modificación, lo que hace que este tipo de edición de genes sea más rápido que nunca», dice el autor principal del estudio, David Ichikawa, Ph. D., ex estudiante graduado en NYU Langone Health.

Ishikawa señala que la edición de dedos de zinc ofrece una alternativa potencialmente más segura a CRISPR, una tecnología clave de edición de genes con aplicaciones que van desde encontrar nuevas formas de matar células cancerosas hasta diseñar cultivos más nutritivos. A diferencia de las barras de zinc totalmente derivadas de humanos, CRISPR, que significa Repeticiones alternas cortas espaciadas regularmente, se basa en proteínas bacterianas para interactuar con el código genético. Estas proteínas «extrañas» pueden activar los sistemas de defensa inmunitaria de los pacientes, que pueden atacarlos como cualquier otra infección y provocar una inflamación grave.

Los autores del estudio agregan que además de reducir los riesgos de inmunogenicidad, el tamaño pequeño de las herramientas con dedos de zinc también puede proporcionar técnicas de terapia génica más flexibles en comparación con CRISPR al permitir más formas de entregar las herramientas a las células correctas en los pacientes.

«Al acelerar el diseño de los dedos de zinc junto con su tamaño más pequeño, nuestro sistema allana el camino para usar estas proteínas para controlar múltiples genes al mismo tiempo», dice Marcus Noyes, autor principal del estudio. «En el futuro, este enfoque puede ayudar a corregir enfermedades que tienen múltiples causas genéticas, como enfermedades cardíacas, obesidad y muchos casos de autismo».

Para probar el código de diseño de IA de la computadora, Noyes y su equipo usaron un dedo de zinc personalizado para interrumpir la secuencia de codificación de un gen en las células humanas. Además, construyeron varios dedos de zinc que reprograman con éxito los factores de transcripción para que se adhieran a la secuencia de un gen objetivo y aumenten o disminuyan su expresión, lo que demuestra que su tecnología puede usarse para alteraciones epigenéticas.

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Noyes, MD, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone, advierte que las barras de zinc, aunque prometedoras, son difíciles de controlar. Debido a que no siempre son específicos de un solo gen, algunas construcciones pueden afectar las secuencias de ADN fuera de un objetivo específico, lo que da como resultado cambios no deseados en el código genético.

Como resultado, Noyes dice que el equipo planea mejorar su software de inteligencia artificial para que pueda construir combinaciones más precisas de dedos de zinc que solo activen la modificación deseada. Noyes también es miembro del Instituto Langone de Genética de la Universidad de Nueva York.

Referencia: Ishikawa DM, Abedin AO, Alirasol N, et al. Un modelo integral de aprendizaje profundo para el diseño de dedos de zinc permite la reprogramación del factor de transcripción. Nat biotecnología. DOI 2023: 10.1038 / s41587-022-01624-4

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