La capacidad de predecir la genética se erosiona constantemente durante la evolución.

Un objetivo crítico en genética y evolución es anticipar los efectos de las mutaciones que pueden ocurrir en el futuro e inferir los efectos de las que ocurrieron en el pasado. Para hacer estas predicciones, los científicos generalmente asumen que los efectos de la mutación probada en el presente se aplican a versiones pasadas y futuras del mismo gen.

Un nuevo estudio realizado por científicos de la Universidad de Chicago muestra que esta suposición era incorrecta para la mayoría de las mutaciones. Al combinar técnicas de vanguardia en bioquímica experimental y la reconstrucción evolutiva de proteínas antiguas, el estudio midió directamente cómo los efectos de cada mutación potencial en un gen esencial han cambiado biológicamente durante 700 millones de años de evolución. Con la evolución del gen, los efectos de la mayoría de las mutaciones cambiaron de manera constante y aleatoria, a menudo cambiando de muy dañinos a insignificantes, o viceversa.

Esta deriva constante hace que sea imposible predecir de forma fiable los efectos de la mayoría de las mutaciones en el futuro o volver al pasado. Los resultados también indican que el destino potencial de la mutación durante la evolución está determinado no solo por la selección natural, sino también por un conjunto particular de eventos aleatorios que ocurrieron durante la historia del gen. Estos eventos determinan el efecto de cada mutación en cada momento y, por lo tanto, la probabilidad de su incorporación al gen durante la evolución.

«Mucha gente piensa que la selección natural ha mejorado todos nuestros genes para hacer el mejor trabajo posible», dijo. Joseph Thornton, Ph. D., profesor de ecología, evolución y genética humana en la Universidad de Chicago y autor principal del estudio. «Nuestros resultados muestran que los genes actuales son el resultado de una serie particular de eventos aleatorios pero consecuentes, cada uno de los cuales determina los próximos pasos que puede tomar la evolución en cada momento de la historia».

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El estudio, «La deriva cognitiva provoca un deterioro progresivo en la previsibilidad de la evolución de las proteínas», se publicó el 20 de mayo en Science.

Escaneo genético a lo largo de 700 millones de años de evolución

Para llevar a cabo el primer estudio exhaustivo de los cambios en los efectos de las mutaciones a lo largo del tiempo, Thornton y su equipo (el primer autor, el estudiante graduado Yunwu Park y el científico investigador Brian B. H. Metzger) combinaron tecnologías de vanguardia de dos campos. Se centraron en una familia de genes que codifican el receptor de hormonas esteroides. Estas proteínas intracelulares regulan los efectos del estrógeno, la testosterona y el cortisol sobre la reproducción, el desarrollo, la inmunidad y una amplia gama de cánceres y otras enfermedades. Los receptores, que se encuentran en casi todos los animales en la actualidad, evolucionaron a partir de un solo ancestro común hace unos 700 millones de años.

Usar Tecnología pionera en Thornton LabPrimero, el equipo reconstruyó el gen del ancestro de toda la familia rastreando la evolución computacional hacia atrás en el árbol de la vida, comenzando con una base de datos masiva de genes receptores actuales. También reconstruyeron una secuencia de otros ocho genes en la familia que ocurrieron en diferentes momentos entre ese ancestro profundo y el presente. Hicieron el ADN de cada uno de estos genes antiguos para poder estudiarlos experimentalmente en su laboratorio.

Comenzando con estos genes antiguos, utilizaron una nueva técnica bioquímica llamada escaneo mutacional profundo, que mide simultáneamente los efectos de grandes grupos de mutaciones. El estudiante graduado Park, utilizando una estrategia desarrollada por él y Metzger, diseñó todas las mutaciones posibles en cada sitio de la secuencia genética de los nueve receptores reconstruidos, un total de más de 25,000 mutaciones. Incorporaron estas bibliotecas mutantes en la levadura y luego utilizaron una técnica basada en láser llamada clasificación de células activadas por secuenciación acoplada a fluorescencia (Sort-seq) para medir la capacidad de cada mutante para realizar su función biológica.

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Usando este enorme conjunto de datos, los investigadores rastrearon cómo cambia el impacto de cada mutación a lo largo del tiempo evolutivo profundo. Este cambio en el efecto puede ocurrir porque el efecto de una mutación en un sitio del gen a veces depende de la condición en otros sitios, un fenómeno llamado epistasis. Si los loci epistáticos cambian a medida que evoluciona el gen, los efectos de las mutaciones con las que interactúa en otros loci también cambiarán.

Aunque la existencia de interacciones cognitivas es bien conocida, la medida en que influyen en el curso del desarrollo no se ha estudiado exhaustivamente. Las principales teorías evolutivas postulan que la epistasis es rara, por lo que los efectos de la mayoría de las mutaciones permanecen constantes a lo largo del tiempo. Como resultado, se cree que la evolución es en gran medida predecible en el futuro, o puede explicarse retrospectivamente en el pasado, según los experimentos genéticos realizados en el presente.

«Nos sorprendió lo frecuente que es la deriva cognitiva, y también lo gradual y constante que parece», dijo Park, estudiante de doctorado en genética, genómica y biología de sistemas. «Los grandes saltos episódicos fueron raros. Algunas mutaciones se desplazan rápidamente, otras son más lentas, pero cada mutación olvida gradualmente los efectos que una vez tuvo en el antepasado y, en el futuro, eventualmente olvidará los efectos que tuvo hoy».

Medición de la imprevisibilidad

Un beneficio práctico del trabajo del equipo es que brinda a los científicos una forma de determinar la imprevisibilidad del futuro mediante experimentos. Thornton citó el SARS-CoV2 como ejemplo.

“Constantemente surgen nuevos tipos de virus y nos gustaría predecir si es probable que sean peligrosos o si es probable que se vuelvan peligrosos con más mutaciones”, dijo Thornton. «Nuestros resultados significan que un examen mutacional profundo de una sola copia del virus no puede producir predicciones confiables porque el virus se está alejando gradualmente de esta versión anterior. Pero si tenemos una serie de estos experimentos en el virus a lo largo del tiempo, como el «Lo hicimos para el receptor de hormonas esteroides: sabremos qué tan probable es. El efecto de cada mutación cambió durante un cierto período de tiempo evolutivo. Esto significa que podemos expresar exactamente qué tan seguros estamos cuando predecimos el efecto de cualquier mutación dada». en cualquier virus futuro».

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Thornton y Park actualmente están ampliando el estudio para caracterizar no solo las mutaciones individuales, sino también cada posible par de mutaciones que pueden ocurrir en el receptor. Estos experimentos, que involucran millones en lugar de miles de mutaciones, permitirán al equipo analizar todas las interacciones genéticas que causaron la deriva cognitiva durante la evolución a largo plazo de la familia de receptores.

«Este nuevo proyecto revelará las causas de la deriva cognitiva que descubrimos en el primer estudio», dijo Park. «Esperamos que la forma en que la evolución está moldeada por la amplia gama de futuras interacciones genéticas o de proteínas nos muestre: cómo los cambios en cada sitio de un gen alteran el impacto biológico de los cambios en cada otro sitio, reconectando así con el potencial evolutivo a través del tiempo». .»

El apoyo para el estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud y la Beca Samsung.

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