La apoptosis es una forma de muerte celular programada, que ocurre en células que están dañadas sin posibilidad de reparación o en células infectadas con ciertos virus. Este mecanismo es muy importante para limitar la reproducción y propagación del virus a otras células vecinas.
Nuevo papel en la revista Vida Proporciona una revisión temprana de los factores virales implicados en el inicio y el efecto de la apoptosis dentro de las células infectadas.
Coloración de microscopio electrónico de barrido de una célula de apoptosis (azul) infectada con partículas del virus SARS-COV-2 (rojo), aislada de una muestra de un paciente. La foto fue tomada en la Instalación de Investigación Integrada (IRF) del NIAID en Fort Detrick, Maryland. Crédito de la imagen: NIAID / Flickr
Coronavirus
Los coronavirus se encuentran entre los virus de ARN más grandes identificados hasta la fecha. Su genoma tiene aproximadamente 30 kilobytes de largo, con cuatro proteínas estructurales, muchas proteínas no estructurales y proteínas adicionales. Se clasifica en virus corona alfa, beta, gamma y delta.
Hasta ahora se han aislado muchos coronavirus animales y humanos y, a menudo, causan infecciones respiratorias o gastrointestinales. Como otros virus, secuestra el mecanismo de la célula huésped en todas las etapas de su reproducción. Esto incluye modificar la expresión de varios genes del huésped, incluidos los que codifican las defensas del huésped para facilitar la replicación del virus.
Apoptosis
Recientemente, los estudios han demostrado que los virus corona en las primeras etapas de la infección alteran el metabolismo celular y aumentan la tasa de muerte celular. Esto ocurre antes de que se active la inmunidad adaptativa y esto puede indicar su papel en la infección viral productiva.
Dos de los procesos más importantes involucrados en esta modificación son la apoptosis y la modificación del ciclo celular. La apoptosis se desencadena por una serie de vías de señalización. La apoptosis puede reducir la propagación del virus, pero también puede ocurrir el efecto contrario: liberación de partículas virales infecciosas recién producidas durante la infección lítica.
Las vías celulares que activan la apoptosis pueden ocurrir directamente a través de la propia infección viral o indirectamente a través de otras cadenas de señalización. Este último es provocado por la presencia del virus y el reclutamiento de células inmunes al sitio de infección. El evento final es la apoptosis, que causa un daño tisular severo en la infección lítica.
El mecanismo de la apoptosis.
Los componentes virales dentro de la célula se denominan fenotipos moleculares asociados a patógenos (PAMP) y son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estos responden activando citocinas y otras moléculas de señalización que regulan la expresión génica del interferón.
Otro mecanismo de defensa implica el reconocimiento del ADN viral por las proteínas del huésped que, como los PRR, se unen a las proteínas transductoras para activar dos factores de transcripción primarios, NFĸB e IFN 3 regulador (IRF3). Se transportan al núcleo y aumentan la expresión de los IFN de tipo 1.
Estos se unen al receptor de IFN-α / (IFNAR), a su vez, desencadenando un sistema de señalización que incluye transductores de señal / quinasa Janus y activadores de la vía de transcripción (JAK / STAT). El resultado es la regulación de múltiples genes que estimulan los interferones (ISG).
Estos genes interrumpen el proceso involucrado en la síntesis de proteínas celulares y así inducen la muerte celular. El otro grupo ISG que juega un papel en este proceso de traducción es una combinación de 2′-oligoadenilato sintetasa (OAS) y RNasa L.
Reguladores apoptóticos
La apoptosis está regulada por diversas proteínas pro y antiapoptóticas en la célula huésped. Una de estas clases de proteínas es la familia Bcl-2 (linfoma de células B), que incluye factores que provocan la perforación de la membrana mitocondrial y la activación final de las enzimas caspasas, lo que conduce al inicio de la apoptosis. Otros protegen contra la apoptosis.
Otra familia son las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que incluyen quinasas reguladoras extracelulares 1/2 (ERK1 / 2), ERK5, p38 y N-quinasas c-Jun (JNK). El primero está regulado por factores de crecimiento y miogenes, y los dos últimos por estrés celular. La vía JNK podría activar genes proapoptóticos o podría interactuar con genes Bcl-2 para hacerlo, o podría activar otros factores de transcripción como 53 y p73.
Vías para activar la apoptosis
Se han identificado dos vías de apoptosis, externa e interna. El primero está mediado por la activación de enlaces de muerte (FasL, TNF) cuando interactúan con sus receptores de muerte (DR). La caspasa-8 es un inductor importante de apoptosis en coronavirus animales que operan a través de DR. Esta enzima, cuando se activa, escinde Bid, una proteína Bcl2, que conduce a la liberación de citocromo c en las mitocondrias. Esta última es la clave para la formación de apoptosomas con escisión y activación de caspasa 9.
La vía intrínseca depende de la permeabilidad de las membranas mitocondriales externas y se observa principalmente con coronavirus zoonóticos. Las proteínas Bcl2 como Bax y Bak prefieren la apoptosis y son necesarias para iniciar este proceso a través de la vía mitocondrial intrínseca o mediada, junto con la caspasa-9.
Muchos coronavirus animales provocan la activación de vías tanto externas como internas, lo que muestra la compleja red de vías de señalización implicadas en la apoptosis.
Interacciones de coronavirus con genes de apoptosis
Los genomas virales a menudo codifican genes homólogos para albergar proteínas antiapoptóticas. Esto les permite retrasar la apoptosis en las primeras etapas de la infección y así generar un rendimiento adecuado de nuevos virus. Otras proteínas virales pueden prevenir la transcripción de algunos genes apoptóticos o hacer que se modifiquen sus productos proteicos para suprimir su actividad.
La inducción de la apoptosis por proteínas virales puede implicar la terminación de la traducción dependiente de cap en las células huésped, lo que da como resultado la apoptosis, como se observa en el poliovirus. En el caso del virus de la hepatitis C, la proteína viral NS3 interactúa con la caspasa-8 para provocar la muerte celular.
La revisión actual se centra en identificar los mecanismos que apoyan la apoptosis en los coronavirus animales. Por ejemplo, PEDV induce cambios en la expresión de 14 genes implicados en la apoptosis independiente de caspasa para potenciar su proliferación, así como la producción de rasgos característicos de la enfermedad.
Otra forma en que la apoptosis participa en la reproducción viral es activando la caspasa, que es necesaria para la escisión de la proteína (N) de la nucleocápsida viral durante este proceso. Este es el caso del virus de la gastroenteritis gastroenteritis (TGEV), que activa la familia MAPK, así como la apoptosis y las mitocondrias inducidas por FasL. Este proceso también incluye la regulación a la baja de los microARN del huésped que suprimen la vía de la apoptosis mitocondrial.
Los betacoronavirus, como el virus de la hepatitis de rata (MHV), inducen la apoptosis. Este virus exhibe apoptosis (E) inducida por proteínas de la envoltura, nuevamente a través de la activación de caspasa. En este caso, la apoptosis parece prevenir la producción de virus.
Con el virus de la encefalomielitis porcina (PHEV), la muerte celular está mediada por DR y vías mediadas por mitocondrias, que incluyen caspasa-8 y caspasa-9, cambadrina y caspasa-3, como una influencia sobre la apoptosis.
Asimismo, los virus gamma y delta exhiben una inducción compleja de vías de señalización celular en la célula huésped, lo que conduce a la modulación de la apoptosis. Por tanto, varias proteínas virales modulan las vías de la célula huésped para mejorar la reproducción del virus y las características de la enfermedad.
¿Cuáles son los efectos?
El hecho de que la muerte celular programada se produzca después de que varios huéspedes hayan sido infectados con un grupo de coronavirus lleva a la conclusión de que es una característica común de la infección por coronavirus en humanos y animales y tiene como objetivo promover la reproducción.
Con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo agudo (SARS-CoV) más temprano, la proteína 7a forma un complejo con la proteína Bcl-XL u otros factores pro-supervivencia, inactivándolos y permitiendo que la apoptosis continúe a través de la activación de la caspasa-3. Las proteasas similares a 3CL (3CLpro) también activan tanto la caspasa-3 como la caspasa-9 para inducir la apoptosis en cultivos celulares.
Tanto el SARS-CoV como los virus SARS-CoV-2 que circulan actualmente contienen la proteína ORF3a que causa la muerte celular a través de la activación de caspasa en la vía externa a través de DR.
Aún no se ha demostrado un papel similar para las proteínas virales en la infección por coronavirus zoonótico. Sin embargo, con PEDV, se ha propuesto que la subunidad S1 de la proteína de pico y la proteína no estructural 1 (NSP1) son el iniciador y el respondedor de la muerte celular, respectivamente, basándose en experimentos recientes.
Más estudios pueden ayudar a comprender cómo funcionan estas vías en otros coronavirus. El estado actual de los conocimientos puede indicar el beneficio de apuntar a esta vía para controlar la infección por coronavirus.
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