Instantáneas 3D Cryo-EM y RMN de proteínas revelan un sofisticado mecanismo de acción de la toxina bacteriana Tc – Ciencia

Solo se necesita una milésima parte de un miligramo de toxina botulínica bacteriana para matar un organismo. El veneno revela su efecto letal al bloquear la liberación de neurotransmisores en el punto donde las células nerviosas se adhieren a los músculos, paralizándolos. Tan simple como eso, este proceso es en realidad un procedimiento complejo y de varias etapas. De hecho, no menos complejo y efectivo es el proceso de envenenamiento con complejos de toxinas (Tc), factores de virulencia de muchas bacterias, incluidos patógenos humanos e insectos.

La inyección bacteriana libera una enzima mortal

El mecanismo de acción de las toxinas Tc fue revelado recientemente en gran parte por el trabajo del equipo de biología estructural de Stefan Raunser en MPI Dortmund. «Descifrar la estructura y el ensamblaje de las subunidades Tc de la toxina mediante microscopía crioelectrónica (crio-EM) nos permitió comprender los pasos clave de la activación de la toxina y la penetración de la membrana», dice Ronser. Los científicos demostraron que las subunidades del complejo Tctoxin funcionan juntas como una inyección: una vez que las subunidades se ensamblan, los cambios estructurales en el complejo abren un capullo que contiene una enzima tóxica, que luego se secreta en un mecanismo de inyección único a través de un canal en la célula huésped. Allí, revela su efecto letal al alterar la organización del citoesqueleto de la célula, que consiste en una red de filamentos de actina polimerizada (actina F) involucrada en muchos procesos celulares esenciales.

Preparar al oponente reduciendo la distancia de golpe

«Luchamos durante mucho tiempo para obtener una imagen completa del proceso de toxicidad, ya que carecíamos de los datos estructurales de las enzimas secretadas, una de las cuales es TccC3», dice Raunser. Hasta hace poco, solo se sabía que TccC3 transfiere un resto de ADP-ribosa a la actina para promover la polimerización aberrante, lo que da como resultado la formación de grumos en los filamentos de actina. «TccC3 es lo que llamamos un sistema ‘difícil’ para investigaciones estructurales debido a su tamaño y alta flexibilidad», dice Hartmut Oskinat. «Solo aplicando la solución de RMN podemos superar este desafío y visualizar la estructura 3D de una proteína por primera vez». Al fusionar otras dos instantáneas crio-EM de TccC3 unidas a F-actina y F-actina modificada sola, los científicos descubrieron el mecanismo de acción único de la enzima. “TccC3 actúa como un boxeador que derriba a su oponente para hacerlo vulnerable al ataque”, dice Stefan Raunser. En el primer paso, la enzima se une a una región entre dos subunidades de actina sucesivas de actina F. Luego, TccC3 abre una puerta de enlace, que lleva la molécula NAD+ que contiene el grupo ADP-ribosa a poca distancia a un sitio interactivo en la actina. Una vez que el grupo ADP-ribosa masivo se ha transferido a la actina F, ya no es accesible a los agentes despolimerizantes, ya que la actina F ya no se puede descomponer y, por lo tanto, aglomerarse.

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Además de este descubrimiento, los hallazgos de los científicos ayudaron a formular una explicación para la eficiencia asombrosamente alta de la enzima. Cuando la enzima se separa de la actina F, su mecanismo portal evita la reversión inútil a la actina ya modificada como preparación para el próximo ataque. «Es sorprendente cómo han evolucionado todos estos mecanismos para maximizar la potencia de las toxinas. La naturaleza lo ha hecho tan bien que la botulina, la ricina y otras biotoxinas todavía se consideran las sustancias más tóxicas conocidas», concluye Raunser.

Fuente de la historia:

Materiales Introducción de Instituto Max Planck de Fisiología Molecular. Nota: El contenido puede modificarse según el estilo y la extensión.

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