Un nuevo estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine muestra que dos moléculas muy similares con un papel esencial, pero a menudo divergente, en la señalización en la mayoría de las formas de vida ejercen sus efectos distintivos a través de diferencias sutiles en sus afinidades con sus socios de señalización.
En el Quédatepublicado el 27 de marzo en Nature Structural & Molecular Biology, los investigadores utilizaron técnicas de medición exquisitamente sensibles para revelar a nivel de molécula única cómo las moléculas de señalización cAMP y cGMP se unen a un canal iónico de la familia de canales de marcapasos, uno de los principales tipos de proteínas que regulan sus actividades.
Los canales iónicos son características comunes de las membranas celulares y controlan las funciones celulares esenciales al permitir que el calcio, el sodio, el potasio y otros elementos cargados, llamados iones, entren y salgan de las células. Muchos canales iónicos pueden unirse tanto a cAMP como a cGMP mientras que solo uno de ellos los abre de manera efectiva. La forma exacta en que las dos moléculas ejercen sus diferentes efectos sobre la actividad de los canales iónicos ha sido un misterio. El estudio detalla cómo cAMP/cGMP se relaciona con los canales iónicos y avanza en la comprensión de un aspecto fundamental de la biología celular. Estos hallazgos podrían eventualmente inspirar nuevas terapias para los trastornos que involucran la disfunción de los canales iónicos.
«Encontramos diferencias claras en la interacción y la fuerza de unión de estas dos moléculas a los canales iónicos, lo que creemos que explica por qué uno puede abrir el canal y el otro no», dijo el autor principal del estudio. Dr. Simón SchuringProfesor de Fisiología y Biofísica en Anestesiología en Weill Cornell Medicine.
El monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) se conocen como nucleótidos cíclicos: «cíclicos» porque sus estructuras químicas tienen forma de anillo o anillo, y «nucleótidos» porque forman parte de la misma familia de moléculas que los componentes básicos. de los nucleótidos A y G del ADN. Parecen haber evolucionado como interruptores multipropósito capaces de regular la actividad de una amplia gama de objetivos proteicos diferentes. A menudo, solo uno de ellos, cAMP o cGMP, es el activador, mientras que el otro hace poco o nada directamente sobre el objetivo, pero puede forzarlo a un estado inactivo al unirse al mismo sitio, por lo que la competencia entre las dos moléculas abre los canales. y cerca.
Las proteínas reguladas por cAMP/cGMP incluyen una gran clase de canales iónicos denominados canales iónicos de nucleótidos cíclicos (CNG). Los canales CNG juegan un papel importante en todo el sistema nervioso, incluso en las neuronas sensoriales que median el olfato y la visión, y en las células marcapasos que controlan el ritmo de los latidos del corazón. Schuring, quien fue pionero en el uso de una técnica de medición sensible llamada microscopía de fuerza atómica (AFM), W Dra. Karina Nemejián, experto en canales iónicos y profesor de fisiología y biofísica en anestesiología en Weill Cornell Medicine, ya ha logrado avances significativos en la comprensión de cómo cAMP/cGMP regula los canales CNG. en 2018 papelpor ejemplo, utilizó AFM de alta velocidad para mostrar cómo el canal de CNG bacteriano, SthK, cambia de conformación cuando se une al cAMP de apertura del canal o al cGMP activo del canal proximal.
En el nuevo estudio colaboraron nuevamente y también se les unió el experto en modelado molecular Dr. Helmut Grobmüller del Instituto Max Planck de Ciencias Interdisciplinarias en Alemania. Su tecnología principal esta vez fue un método de detección de fuerza asociado con AFM llamado espectroscopia de fuerza de molécula única AFM, que es lo suficientemente sensible como para medir la fuerza de unión de una sola molécula de AMPc o GMPc a su sitio de unión en el canal de iones. Con eso, y con la ayuda del modelado computacional, determinaron cómo cAMP y cGMP difieren en la fuerza y profundidad de unión al mismo sitio de unión en SthK, a través de interacciones con diferentes combinaciones de átomos dentro del sitio de unión.
«El AMP cíclico puede alcanzar un estado más restringido; es decir, permanece más tiempo en su sitio de unión en el canal iónico, en comparación con cGMP, lo que sugiere que este estado profundo es clave para la activación del canal», dijo el primer autor del estudio, el Dr. Yangang Pan. ., investigador postdoctoral en el laboratorio de Scheuring. .
El conducto SthK es solo un modelo de conductos de GNC de mamíferos, y los investigadores planean estudios futuros con conductos de GNC de mamíferos. Pero creen que sus hallazgos de SthK realmente arrojan luz sobre el mecanismo subyacente de cómo cAMP y cGMP actúan como reguladores en sus muchos roles a lo largo de la biología.
“Se han encontrado sitios de unión a cAMP/cGMP no solo en los canales iónicos, sino también en enzimas de señalización, factores de transcripción y otras proteínas”, dijo el Dr. Nimigean. «Sospechamos que en cada caso, la naturaleza ha afinado cómo estas proteínas diferencian cAMP/cGMP, de acuerdo con las funciones de estas proteínas».
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