Para cuando las personas con Alzheimer comienzan a mostrar dificultad para recordar y pensar, la enfermedad se ha estado desarrollando en sus cerebros durante dos décadas o más, y el tejido cerebral ya está dañado. A medida que avanza la enfermedad, el daño se acumula y sus síntomas empeoran.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis encontraron que los altos niveles de una proteína natural relacionada con una enfermedad cardíaca más baja también protegen contra el daño cerebral similar al Alzheimer, al menos en ratones. Los resultados, publicados el 21 de junio en neurona, sugiere que elevar los niveles de la proteína, conocida como receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), podría ser una forma de frenar o detener el deterioro cognitivo.
El descubrimiento del receptor de LDL como una diana terapéutica potencial para la demencia es sorprendente porque la proteína es más conocida por su papel en el metabolismo del colesterol. Las estatinas y los inhibidores de PCSK9, dos grupos de medicamentos ampliamente recetados para las enfermedades cardiovasculares, actúan en parte aumentando los niveles de los receptores de LDL en el hígado y algunos otros tejidos. No se sabe si afecta los niveles de receptores de LDL en el cerebro.
«Todavía no existen terapias claramente efectivas para preservar la función cognitiva en personas con enfermedad de Alzheimer», dijo el autor principal David Holtzman, Andrew B. y Gretchen P. Jones, profesor y presidente del Departamento de Neurología. «Descubrimos que el aumento de los receptores de LDL en el cerebro reduce fuertemente la neurodegeneración y protege contra la lesión cerebral en ratones. Si puede aumentar los receptores de LDL en el cerebro con una molécula pequeña u otro enfoque, podría ser una estrategia de tratamiento muy atractiva».
La clave de la importancia del receptor de LDL radica en una proteína diferente, APOE, que también está asociada tanto con el metabolismo del colesterol como con la enfermedad de Alzheimer. El colesterol alto se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, aunque no está clara la naturaleza exacta de la asociación.
Durante la progresión lenta y prolongada de la enfermedad de Alzheimer, las placas de una proteína llamada amiloide se acumulan gradualmente en el cerebro. Después de muchos años, otra proteína cerebral llamada tau comienza a formar ovillos que pueden detectarse justo antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que las sinapsis son tóxicas para las neuronas y su propagación a través del cerebro predice la muerte del tejido cerebral y el deterioro cognitivo. El primer autor Yang Shi, PhD, investigador postdoctoral, y Holtzmann demostraron previamente que APOE conduce a la disolución mediada por tau en el cerebro activando la microglía, el personal de guardia celular del cerebro. Una vez activada, la microglía puede dañar el tejido nervioso en su afán por limpiar los desechos moleculares.
Los niveles más altos de receptores de LDL limitan el daño que APOE puede hacer en parte al unirse y reducir APOE. Los investigadores concluyeron que cuanto más altos sean los niveles de receptores de LDL en el cerebro, más APOE debería extraer del líquido que rodea las células cerebrales y mitigar aún más el daño.
Como parte de este estudio, Shi y Holtzmann y sus colegas, incluido el coautor principal Jason Ulrich, Ph.D., profesor asistente de neurociencia, estudiaron ratones predispuestos a desarrollar neurodegeneración similar al Alzheimer porque fueron modificados genéticamente para desarrollar una acumulación de tau en el cerebro, similar a las personas mayores con enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia. Los investigadores criaron ratones tau con ratones modificados genéticamente para expresar altos niveles de receptores de LDL en sus cerebros. La descendencia resultante tenía altos niveles de receptores de LDL y una tendencia a desarrollar un daño cerebral similar al de la enfermedad de Alzheimer cuando alcanzaban los 9 meses de edad, que es similar a la mediana edad de una persona.
Luego, los investigadores compararon los cuatro grupos: ratones normales, ratones tau, ratones con altos niveles de receptores de lipoproteínas de baja densidad y ratones tau con altos niveles de receptores de lipoproteínas de baja densidad. A los 9 meses, los ratones normales y los ratones con altos niveles de receptores de LDL tenían cerebros de aspecto saludable. Los ratones tau tenían atrofia cerebral severa y daño neurológico. En comparación, los ratones tau con niveles más altos de receptores de LDL estaban en mejores condiciones. Tenían significativamente menos encogimiento y daño cerebral, sus niveles de ciertas formas de tau y APOE eran significativamente más bajos y su microglía se desplazó hacia un patrón de activación menos dañino.
«La enfermedad de Alzheimer progresa lentamente a través de múltiples etapas, y la etapa degenerativa en la que se acumula tau es cuando los síntomas aparecen y empeoran», dijo Holtzmann. «En términos de calidad de vida para las personas con enfermedad de Alzheimer, esta es una etapa en la que sería genial participar. Creo que esta vía del receptor de LDL es un buen candidato porque tiene un efecto tan poderoso, y sabemos que puede serlo . Se dirige a otras partes del cuerpo. En los últimos años para tratar de desarrollar programas para modificar los receptores de otras formas «.
Referencia: Shi Y, Andhey PS, Ising C, et al. La sobreexpresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad reduce la neurodegeneración asociada a tau en relación con los mecanismos relacionados con la apoE. neurona. 2021 doi: 10.1016 / j.neuron.2021.05.034
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