El estudio ilumina los detalles moleculares del desarrollo pulmonar.

Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han elaborado un atlas molecular detallado de la evolución pulmonar, que se espera sea una referencia fundamental en futuros estudios de biología de mamíferos y nuevos tratamientos para enfermedades, como COVID-19, que afectan los pulmones.

Investigadores que publicaron su estudio en CienciasAl medir la expresión génica en miles de células pulmonares de ratón individuales a lo largo de la vida, ha producido un amplio atlas de tipos de células en el pulmón de ratón en desarrollo y adulto, que cubre múltiples tipos de células y etapas de madurez, desde el desarrollo temprano en el útero hasta la edad adulta. Al analizar todos estos datos, predijeron miles de interacciones de señales entre diferentes tipos de células en el pulmón en desarrollo, confirmaron muchas de ellas a través de experimentos funcionales e identificaron muchas células y organizaciones moleculares que son críticas para el desarrollo normal del pulmón.

“Este estudio proporciona información clave para guiar nuestra comprensión de cómo se desarrolla la función pulmonar y cómo el período posparto temprano es un momento de rápida adaptación en los pulmones para mejorar el intercambio de gases”, dijo el autor principal del estudio, Edward Morrissey, Ph.D., Robinette . Profesor de Medicina Fundacional, Profesor de Biología Celular y de la Evolución y Director del Instituto Penn-CHOP de Biología Pulmonar de Penn Medicine.

El nuevo conjunto de datos es potencialmente valioso en el desarrollo de tratamientos futuros para problemas pulmonares tempranos, incluido el crecimiento pulmonar insuficiente en bebés prematuros. También puede acelerar la búsqueda de mejores tratamientos para la neumonía y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que son dos de las principales causas de muerte en todo el mundo.

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El estudio pone gran énfasis en los pasos del desarrollo que conducen a la maduración de los alvéolos. Estas delicadas estructuras en forma de bolsa en los pulmones contienen membranas delgadas ricas en capilares que regulan el intercambio de dióxido de carbono en el torrente sanguíneo por oxígeno en el aire inhalado. Hay cientos de millones de alvéolos en el pulmón humano promedio, y se ha estimado que el área total de las membranas de intercambio de gases es aproximadamente la misma que la de una cancha de tenis.

Muchas enfermedades humanas, desde el nacimiento hasta la vejez, alteran estas estructuras vitales. Sin embargo, los detalles de cómo las células aparecían y se comunicaban entre sí para inducir la formación de alvéolos en los primeros años de vida seguían siendo en gran parte vagos.

El equipo de Morrisse utilizó dos métodos relativamente nuevos llamados secuenciación de ARN unicelular y secuenciación ATAC unicelular para registrar la expresión y accesibilidad de genes en miles de células individuales en siete puntos de tiempo diferentes durante el desarrollo pulmonar en ratones. Luego analizaron la actividad genética en cada tipo de célula, en cada momento, para predecir qué células producen moléculas de señalización importantes y cuáles expresan los receptores que reciben esas señales. De esta forma elaboraron un mapa de las interacciones esperadas entre todas estas células, a través del cual pudieron identificar los principales factores en el desarrollo alveolar. Finalmente, confirmaron la actividad de dos de estas vías, la vía Wnt y la vía Sonic Hedgehog (Shh), utilizando modelos genéticos de ratón para inactivar su función en tipos celulares específicos identificados en experimentos unicelulares.

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El nuevo hallazgo del estudio fue determinar el tipo de célula conocida como célula epitelial alveolar tipo 1 (AT1), que ya se sabía que ayudaba en la formación de la interfaz de intercambio gaseoso alveolar, como constructor primario y eje de la estructura molecular. señalización que dirige el desarrollo alveolar. Los investigadores también identificaron que otro tipo de célula conocida como miofibroblasto de ápice secundario (SCMF) juega un papel importante en la orientación de la maduración de las estructuras alveolares. Además, el equipo de Morrisi ha identificado varias proteínas de factores de transcripción, que regulan la actividad de los genes, como cruciales para el desarrollo alveolar normal. También se ha confirmado que algunos de estos resultados ocurren en el pulmón pediátrico. El enorme nuevo conjunto de datos creado por los investigadores debería permitir muchos estudios futuros, incluidos estudios en profundidad de la evolución del pulmón humano.

Los detalles moleculares de cómo se desarrollan los alvéolos también serán útiles en futuras investigaciones destinadas a tratar los trastornos que afectan estas estructuras. Los bebés que nacen prematuramente a menudo tienen dificultad respiratoria porque sus alvéolos aún no se han desarrollado por completo. Las infecciones neumocócicas, que pueden ser causadas por bacterias o virus, incluido el SARS-CoV-2, y pueden infectar a cualquier persona desde la infancia hasta la vejez, generalmente se caracterizan por una tormenta de moléculas inmunes dañinas, células inmunitarias y la destrucción de los alvéolos y la interfaz de intercambio de gases. Asimismo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que puede resultar del tabaquismo prolongado, implica inflamación crónica y degeneración de las estructuras alveolares.

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“Esperamos que nuestro estudio proporcione un marco para una mejor comprensión de las vías moleculares que se pueden aprovechar para promover la regeneración pulmonar después de una lesión aguda o crónica”, dijo Morrissey.

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