Un ganglio linfático con grupos de centros germinales poblados con células B maduras (rojo), salpicado de células B «ingenuas» menos desarrolladas (verde). Crédito: Gabriel D. Victoria
Si las células B son las fábricas de municiones para el sistema inmunitario, que fabrican anticuerpos para neutralizar patógenos dañinos, las delicadas estructuras biológicas conocidas como centros germinales son las instalaciones para el desarrollo de armas. Formados en respuesta a la infección y la vacunación, estos campos de entrenamiento microscópicos permiten que las células B dominen los anticuerpos que despliegan contra virus y bacterias específicos.
Por lo tanto, saber cómo funcionan los centros germinales es fundamental para comprender la inmunidad y desarrollar vacunas más eficaces. ahora, Un nuevo estudio en la célula Revela por qué algunos centros de gérmenes persisten durante meses en lugar de semanas, proporcionando información que podría ayudar al diseño de vacunas en el futuro.
Botella vieja, vino nuevo
Los centros germinales se forman en los tejidos linfoides del cuerpo poco después de la vacunación o infección. Una vez dentro del centro germinal, las células B sufren mutaciones rápidas y, a través de un proceso de selección natural, solo las células B que tienen anticuerpos se unen con mayor eficacia a los antígenos diana. Estas súper células B luego se convierten en células plasmáticas, fábricas de anticuerpos, que secretan grandes cantidades de anticuerpos en el suero sanguíneo, o células B de memoria, que patrullan el cuerpo en busca de signos de un regreso del patógeno que han evolucionado para combatir.
dice Renan VHD Carvalho, becario postdoctoral en el laboratorio gabriel de victoria en la Universidad Rockefeller.
En ratones, la mayoría de los centros germinales se cerraron después de unas pocas semanas, habiendo logrado su objetivo de producir células B de alta afinidad. Pero las que se forman en respuesta a algunas infecciones respiratorias, incluida la gripe, pueden seguir funcionando durante más de seis meses, casi una cuarta parte de la vida normal de un ratón. De Carvalho y sus colegas querían entender por qué estos centros germinales permanecen tan longevos y qué sucede exactamente dentro de ellos.
Para el estudio, los investigadores primero infectaron ratones con virus de influenza y SARS-CoV-2, esperaron a que se formaran los centros germinales y luego secuenciaron los genes de anticuerpos de las células B recolectadas de esos centros durante un período de 24 semanas. Para su sorpresa, descubrieron que, en lugar de desarrollarse continuamente a un ritmo constante, la mejora de anticuerpos alcanzó su punto máximo después de 12 semanas y luego aparentemente disminuyó, incluso con el centro aún activo. Más tarde, los investigadores descubrieron que esta desconcertante disminución se debía a la introducción continua de células B «ingenuas» no desarrolladas en los centros germinales.
A medida que las semanas se convirtieron en meses, comenzó a tomar forma una imagen más completa: las células B fundadoras que inicialmente sembraron los centros germinales de larga vida fueron reemplazadas gradualmente por las ingenuas, de modo que solo una fracción de los centros germinales tardíos se formaron a partir de los centros germinales. células. Los descendientes de las células B con las que empezaste.
Vieja escuela vs nueva escuela
Estos nuevos reclutas no se comportaron como las células B originales en el centro germinal. Experimentos posteriores mostraron que, si bien las células B vírgenes también se desarrollaron dentro de los centros germinales, no produjeron anticuerpos que pudieran unirse a los antígenos de la influenza o del SARS-CoV2.
«Solíamos pensar en los centros germinales inducidos por la infección como una sola reacción dirigida a los antígenos de un patógeno en particular», dice Di Carvalho. «Claramente no es el caso, al menos en el caso de estos centros germinales de larga vida».
Pero las pocas células B originales que quedaron en el sitio fueron suficientes para producir una inmunidad efectiva contra los protopatógenos. Cuando los investigadores volvieron a exponer a los ratones a los antígenos de la influenza 3 meses después de que se infectaron por primera vez, imitando efectivamente una infección repetida o una inyección de refuerzo, demostraron que muchas de las células B de memoria que comenzaron a bombear anticuerpos descendían de las pocas células fundadoras que habían permaneció en los centros germinales durante varios meses y sus alternativas no eran ingenuas.
«Aunque constituyen una pequeña parte del número total de células más tarde, las células fundadoras que permanecen en el centro germinal durante mucho tiempo siguen haciendo su trabajo», dice Di Carvalho. Pero queda por ver qué tan bien hacen su trabajo esas células B fundadoras, y si los reclutas ingenuos limitan su técnica y reducen su efectividad. Los estudios futuros del laboratorio de Victora abordarán esta cuestión.
Mientras tanto, los hallazgos ya tienen implicaciones para nuestra comprensión general de cómo funcionan los centros germinales. Comprender la dinámica entre las células fundadoras y las células B vírgenes puede ayudar a los investigadores a aprovechar los centros germinales de larga vida para producir anticuerpos más efectivos contra virus respiratorios peligrosos, como la influenza y el SARS-CoV-2.
«La invasión de construcciones de centros germinales persistentes por oleadas sucesivas de células B puede llegar a ser un factor importante en la predicción del resultado del centro germinal, posiblemente yendo más allá de este modelo de influenza», dice Victora, «y puede darnos una idea de cómo persuadir a los centros germinales para producir los anticuerpos que necesitamos».
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